鄧勇 郭麗霞 李朝亮 曾桃 陶學(xué)萍 黃水根 歐書強(qiáng)

我國為乙型肝炎高發(fā)地區(qū)，其中一半歸因于母嬰傳播引起[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)計(jì)劃2030年實(shí)現(xiàn)慢性HBV和HCV的新病例減少90%，死亡率降低到65%[2]。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，乙型肝炎的母嬰阻斷是重要措施之一，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)的建議，高載量的HBV DNA孕婦在孕晚期可選擇替諾福韋或替比夫定進(jìn)行治療[3]，那么替諾福韋或替比夫定的療效及安全性是否存在區(qū)別呢？鑒于此，為排除人種的差異導(dǎo)致的區(qū)別，我們對(duì)國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的替比夫定和替諾福韋在母嬰阻斷之間的差異相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，從而為臨床選擇上述兩種藥物提供更有力的證據(jù)。

資料與方法

一、研究類型

本研究類型為RCT和隊(duì)列研究。

二、研究對(duì)象

研究對(duì)象限中國人，肝功能正常的HBV感染的妊娠中晚期的孕婦(HBV DNA>106拷貝數(shù)/mL)及其分娩的嬰兒。

妊娠中晚期的孕婦一組使用替比夫定片抗病毒治療，另一組選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(替諾福韋)抗病毒治療，其分娩的嬰兒出生時(shí)均注射乙肝疫苗和高效價(jià)乙肝免疫球蛋白。

三、研究指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：新生兒出生時(shí)及出生7月后HBsAg陽性率、新生兒畸形率、孕婦嚴(yán)重不良反應(yīng)情況。次要結(jié)局指標(biāo)：新生兒出生體重、出生時(shí)Apgar 評(píng)分。

四、研究方法

(一)文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象非中國人、單純研究替比夫定或替諾福韋母嬰阻斷、重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容相似文獻(xiàn)、重要數(shù)據(jù)未提供的文獻(xiàn)。

(二)文獻(xiàn)檢索方法 通過主題詞檢索數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、維普、Pumed、CBM中發(fā)表于2010年1月至2019年8月的文獻(xiàn)，中文檢索詞包括：孕期、孕婦、母嬰傳播、乙型病毒性肝炎、HBV、替比夫定(LDT)、替諾福韋(TDF)。英文檢索詞包括：pregnancy, mother to child transmission, maternal to child transmission(MTCT), adult to children transmission, perinatal transmission,hepatitis b virus, hepatitis B, HBV,telbivudine(LDT),tenofovir(TDF)。

(三)文獻(xiàn)篩選與資料提取 由3名研究員人員根據(jù)納入研究與排除入組標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選以及資料的提取，如果遇到不同的見解，則討論達(dá)成統(tǒng)一意見。資料提取主要包括以下內(nèi)容：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究類型、納入研究者的數(shù)量、孕婦年齡、初始服藥孕周、初始服藥HBV DNA載量、孕婦服藥嚴(yán)重不良反應(yīng)情況、新生兒出生時(shí)或出生后7個(gè)月HBsAg陽性例數(shù)、新生兒畸形例數(shù)、新生兒出生體重、新生兒出生時(shí)Apgar 評(píng)分。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

手工提取納入研究文獻(xiàn)中需要的數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類整理，然后錄入 Rev Man 5.0 軟件，對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在分析數(shù)據(jù)時(shí)，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。主要通過以下方法完成異質(zhì)性大小的檢驗(yàn)：本文為定量分析數(shù)據(jù)，定量分析計(jì)算I2值，若I2>50%，則提示研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過敏感性分析研究異質(zhì)性來源。若I2<50%，則表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。同時(shí)，使用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)，如果漏斗圖呈倒置漏斗形，提示不存在發(fā)表性偏倚，分析結(jié)論較為可信，反之則需要對(duì)得出結(jié)論持懷疑態(tài)度。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索流程最終納入10篇[4-13]文獻(xiàn)，累計(jì)納入符合要求孕婦1 613例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

二、納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入1例RCT研究，9例隊(duì)列研究，其中李桃源的研究由于替諾福韋組例數(shù)只有6例，且孕婦都在孕周30周后服藥，而張寶芳等的研究由于替比夫定和替諾福韋混合到一組，故偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。納入研究一般特征見表1，納入研究干預(yù)后結(jié)局情況見表2。

表1 納入研究一般特征

表2 納入研究干預(yù)后結(jié)局情況

三、納入研究治療前HBV DNA載量

兩組孕婦入組時(shí)HBV DNA載量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.06,95%CI(0.00,0.11),P=0.05，見圖2。

圖2 納入研究治療前HBV DNA載量情況

四、納入研究新生兒出生時(shí)HbsAg陽性情況

共有6例研究提供了新生兒出現(xiàn)時(shí)候HBsAg陽性情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時(shí)HBsAg陽性例數(shù)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，替比夫定組HBsAg陽性率為1.22%，替諾福韋組HBsAg陽性率為0.28%，OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，見圖3。

圖3 納入研究新生兒出生時(shí)HBsAg陽性情況比較

五、納入研究新生兒出生時(shí)體重情況

共有6例研究提供了新生兒出現(xiàn)時(shí)候體重情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時(shí)體重情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，見圖4。

圖4 納入研究新生兒出生時(shí)體重情況比較

六、藥物不良反應(yīng)

替比夫定組和替諾福韋組均未出現(xiàn)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)需要終止用藥或者終止妊娠情況，替比夫定組新生兒存在5例畸形，其中2例為先天腭裂，1例為食管裂孔疝，1例為肛門閉鎖，1例未提供畸形類型，畸形率為0.57%；替諾福韋組僅出現(xiàn)1例新生兒畸形，為肛門閉鎖，畸形率為0.12%。

七、發(fā)表偏倚的檢測(cè)

對(duì)提供了新生兒出生時(shí)HBsAg陽性情況的6篇文獻(xiàn)作漏斗圖，進(jìn)而發(fā)表偏倚分析，如果漏斗圖基本對(duì)稱，則提示發(fā)表性偏倚不大。

討 論

《慢性乙型肝炎防治指南》指出：如果妊娠中后期HBV DNA載量>2×105IU/mL，經(jīng)與患者充分溝通后，并在其知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予替諾福韋、替比夫定抗病毒治療。產(chǎn)后可停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)[14]。替比夫定和替諾福韋目前被評(píng)為孕期B類藥物，因此臨床上在和患者溝通過程中經(jīng)常碰到的一個(gè)問題就是推薦的藥物替諾福韋和替比夫定哪一個(gè)更加安全，哪一個(gè)更有效果。針對(duì)這個(gè)問題，醫(yī)生往往很難給患者提供一個(gè)依據(jù)比較充分和比較準(zhǔn)確的答案，但上述藥物在臨床上的數(shù)據(jù)在逐漸增多，因此我們通過對(duì)此進(jìn)行meta分析以求可以給臨床診治提供依據(jù)。

納入的10個(gè)研究中，入組患者的HBV DNA載量在替諾福韋組和替比夫定組中無明顯差異，抗病毒治療時(shí)間基本都在24～28周進(jìn)行，新生兒分娩后對(duì)新生兒進(jìn)行HBsAg檢測(cè)發(fā)現(xiàn)替比夫定組HBsAg陽性率為1.22%，替諾福韋組HBsAg陽性率為0.28%,OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且HBsAg陽性率均非常低，提示在母嬰阻斷的效果上二者均可以達(dá)到滿意的結(jié)果，阻斷率無明顯差異。替諾福韋常見的不良反應(yīng)為腎功能異常及相關(guān)血磷、鎂異常，而替比夫定常見的不良反應(yīng)則是肌酸激酶升高，有研究顯示在隨訪替諾福韋抗病毒治療0.5～6年過程中高達(dá)58.1%的不同程度腎功能損害[15]，而張婧等[16]在慢乙肝患者使用替比夫定隨訪6～36個(gè)月過程中發(fā)現(xiàn)高達(dá)79.6%的患者出現(xiàn)不同程度的肌酸激酶升高。那么，在孕婦中短期內(nèi)使用期不良反應(yīng)發(fā)生情況如何呢？在納入的10篇研究中僅報(bào)道了存在少數(shù)患者出現(xiàn)輕度腎功能異?；蚣∷峒っ干撸ㄟ^對(duì)癥處理后均可耐受，且均恢復(fù)正常，并未出現(xiàn)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或換藥情況，因此，替諾福韋及替比夫定在妊娠期短期內(nèi)使用不良反應(yīng)相對(duì)較少。在新生兒出現(xiàn)體重方面，共有6例研究提供了新生兒出現(xiàn)時(shí)候具體體重情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時(shí)體重情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，而另外4篇?jiǎng)t提及新生兒出現(xiàn)體重?zé)o差異。另外在新生兒畸形方面，10篇研究中替比夫定組共存在5例新生兒畸形，其中2例為先天腭裂，1例為食管裂孔疝，1例為肛門閉鎖，1例未提供畸形類型，畸形率為0.57%；替諾福韋組僅出現(xiàn)1例新生兒畸形，為肛門閉鎖，畸形率為0.12%。陳霆等[17]統(tǒng)計(jì)了正常孕產(chǎn)婦在深圳市人民醫(yī)院出生的29 831名新生兒發(fā)現(xiàn)，先天畸形率為1.28%，部分研究顯示甚至可高達(dá)2%[18]。這提示雖然替比夫定和替諾福韋組均存在畸形新生兒，但與真實(shí)世界無相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露情況下的畸形率相比要更低，因此考慮與藥物有關(guān)可能性比較小。

綜上所述，替比夫定和替諾福韋均能夠達(dá)到滿意的母嬰阻斷效果，均未見明顯的嚴(yán)重性藥物不良反應(yīng)，在新生兒致畸方面，替比夫定稍高于替諾福韋，但均低于正常情況下的新生兒畸形率。