金倩 楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遺傳易感和胰島素抵抗引起的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病，肝臟特征性病變包括大泡性肝細(xì)胞脂肪變、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變以及肝纖維化[1]。隨著全球前所未有的工業(yè)化進(jìn)程以及人類生活方式的巨大變化，21世紀(jì)以來(lái)NAFLD患病率呈逐年上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為全球第一大慢性肝病?？紤]到始于兒童期的肥胖的持續(xù)流行、2型糖尿病患病率的不斷攀升以及人口老齡化等因素的影響，預(yù)計(jì)NAFLD的患病率以及進(jìn)展期肝病患者的比例將繼續(xù)增加。與對(duì)照人群相比，進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和進(jìn)展性纖維化的NAFLD患者肝病殘疾和死亡以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，給個(gè)人、家庭和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)巨大社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，NAFLD的全球患病率估計(jì)為25%左右，僅在美國(guó)就有8 000余萬(wàn)NAFLD患者。2016年發(fā)表的全球NAFLD流行病學(xué)系統(tǒng)綜述顯示，NAFLD患病率最高的地區(qū)是中東(32%)，其次是南美洲(30%)和亞洲(27%)，隨后是歐洲和北美(24%)，非洲(13%)最低[2]。2019年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，亞洲NAFLD總體患病率為30%，其中以印度尼西亞最高(51%)，日本最低(22%)。新加坡、馬來(lái)西亞、伊朗、孟加拉、韓國(guó)和印度以及香港和臺(tái)灣地區(qū)NAFLD患病率都超過(guò)30%，中國(guó)大陸NAFLD患病率也接近30%[3]。鑒于NASH 需要通過(guò)肝活組織學(xué)檢查才能確診，目前只能根據(jù)少量的肝活檢資料估算普通人群NASH的患病率。基于現(xiàn)有的不完整數(shù)據(jù)，普通人群NASH的患病率估計(jì)為1.5%～6.45%，NAFLD患者NASH患病率為7%～30%。各個(gè)國(guó)家和地區(qū)肝活檢患者存在選擇偏倚，在亞洲的一項(xiàng)1 000余例肝活檢證實(shí)的NAFLD研究中NASH的檢出率為63.5%[2]。

過(guò)去40年間，全球肥胖癥的患病率增加了3倍。2016 年，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球19億以上成年人超重，6.5 億以上成年人肥胖，每年因超重和肥胖并發(fā)癥而死亡的人口高達(dá)400萬(wàn)[6]。香港的一項(xiàng)基于磁共振質(zhì)譜分析普查脂肪肝的社區(qū)調(diào)查顯示，NAFLD患病率為28.8%，其中非肥胖者為19.3%，肥胖者為60.5%[7]。除肥胖以外，高脂血癥、2型糖尿病和胰島素抵抗等均為NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，NAFLD及其相關(guān)肝纖維化的患病率不斷增加。男性NAFLD患病率似乎高于女性，但是女性NAFLD患者NASH伴有進(jìn)展性肝纖維化的比例可能高于男性。絕經(jīng)后女性由于雌激素對(duì)代謝危險(xiǎn)因素和肝纖維化保護(hù)作用的削弱，NAFLD患病率增長(zhǎng)迅速，并且顯著肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。

隨著時(shí)間的推移，NAFLD發(fā)病率不斷增加。全球NAFLD發(fā)病率也存在地域差異，從以色列的28.01/1 000人年(95%置信區(qū)間19.34～40.57)至亞洲的52.34/1 000人年(95%置信區(qū)間28.31～96.77)[2]。預(yù)計(jì)2030年美國(guó)NAFLD患病人數(shù)將突破1億[8]。來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣的一項(xiàng)基于人群的研究表明，自1997年以來(lái)診斷編碼確定的NAFLD發(fā)生率增加了5倍，以18～39歲的年輕人增加最為顯著[5]。NASH所致肝硬化日益增多，15%～20%的NASH患者終將發(fā)生肝硬化和HCC。在美國(guó)因HCC進(jìn)行肝移植的患者中，NASH的占比從2.1%增至16.2%[10]，NASH僅次于酒精性肝病是當(dāng)前美國(guó)肝移植的第二大適應(yīng)證[10]。NASH在歐洲肝移植患者中的占比高達(dá)8.4%，在2002年至2016年期間增長(zhǎng)了7倍[11]。

與2015年相比，2030年NASH所致失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)人數(shù)預(yù)計(jì)將分別增加168%和137%，肝臟相關(guān)死亡將增加178%[9]。與2016年相比，2030年中國(guó)NASH及其相關(guān)HCC患者數(shù)量將分別增加48%和82%[12]。此外，NAFLD還會(huì)伴發(fā)一系列肝外疾病，例如2型糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停，并增加結(jié)直腸腺癌等肝外癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

普通人群NAFLD患病率及其臨床表型和轉(zhuǎn)歸存在明顯差異，這些差異歸因于代謝合并癥、微生物組以及環(huán)境和遺傳或表觀遺傳等眾多因素，其中某些因素可解釋西班牙裔美國(guó)人NASH及其相關(guān)肝纖維化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加[13]。既往認(rèn)為西班牙裔是NAFLD的高危人群，最近研究發(fā)現(xiàn)墨西哥裔西班牙人NAFLD患病率為33%，而波多黎各和多米尼加后裔的患病率分別為18%和16%，提示PNPLA3基因多態(tài)性和出生地都與NAFLD的發(fā)病相關(guān)[14]。墨西哥人群攜帶PNPLA3基因多態(tài)性的相對(duì)頻率較高，日本、韓國(guó)等國(guó)家亦具有較高頻率的PNPLA3風(fēng)險(xiǎn)等位基因[15]。盡管非洲裔美國(guó)人代謝綜合征的發(fā)病率較高，但與白人和西班牙裔美國(guó)人相比，非洲裔美國(guó)人NAFLD和NASH并不常見(jiàn)，這在一定程度上歸因于非洲裔美國(guó)人PNPLA3攜帶率較低。然而，脂肪組織分布的差異也起一定作用[16]，因非洲裔美國(guó)人的體型以外周型肥胖而不是中心型肥胖為主。此外，非洲裔美國(guó)人高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白血癥等血脂異常相對(duì)少見(jiàn)。這些研究結(jié)果提示，遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用決定了不同人群NAFLD的患病率及嚴(yán)重程度[13]。

至今人們對(duì)于NAFLD自然史的理解主要基于回顧性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，通常無(wú)法控制關(guān)鍵混雜因素的影響。對(duì)于NAFLD短期自然史的了解始于藥物研發(fā)的2b/3期臨床試驗(yàn)，NASH合并不同程度肝纖維化安慰劑對(duì)照組的再次肝活檢數(shù)據(jù)有助于前瞻性研究NASH的自然史。然而，這是嚴(yán)格挑選患者的隊(duì)列研究，研究結(jié)果未必真實(shí)代表NASH群體[13]。最近，一項(xiàng)涵蓋了NAFLD完整疾病譜的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示，高達(dá)46.9%的單純性脂肪肝患者在平均隨訪4.9年內(nèi)進(jìn)展為 NASH，30%的患者肝纖維化改善或進(jìn)展[17]。

總之，隨著肥胖癥和2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病的持續(xù)流行，NAFLD的患病率和發(fā)病率不斷增高，并且NAFLD和NASH至今尚無(wú)有效的治療藥物，NAFLD是危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。然而，許多國(guó)家缺乏基于人群的NAFLD研究數(shù)據(jù)，當(dāng)前亟需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜幕谌巳旱牧餍胁W(xué)調(diào)查，并需要進(jìn)一步加大對(duì)NAFLD診治和預(yù)防的宣傳力度。提倡對(duì)高危人群篩查NAFLD，并進(jìn)一步評(píng)估NAFLD患者的嚴(yán)重程度，及時(shí)采取針對(duì)性的生活方式干預(yù)和相關(guān)藥物治療，從而控制NAFLD的流行和有效防治NAFLD及其合并癥。