金倩 楊菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是遺傳易感和胰島素抵抗引起的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病，肝臟特征性病變包括大泡性肝細(xì)胞脂肪變、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變以及肝纖維化[1]。隨著全球前所未有的工業(yè)化進(jìn)程以及人類生活方式的巨大變化，21世紀(jì)以來NAFLD患病率呈逐年上升趨勢，現(xiàn)已成為全球第一大慢性肝病?？紤]到始于兒童期的肥胖的持續(xù)流行、2型糖尿病患病率的不斷攀升以及人口老齡化等因素的影響，預(yù)計NAFLD的患病率以及進(jìn)展期肝病患者的比例將繼續(xù)增加。與對照人群相比，進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和進(jìn)展性纖維化的NAFLD患者肝病殘疾和死亡以及全因死亡風(fēng)險顯著增加，給個人、家庭和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，NAFLD的全球患病率估計為25%左右，僅在美國就有8 000余萬NAFLD患者。2016年發(fā)表的全球NAFLD流行病學(xué)系統(tǒng)綜述顯示，NAFLD患病率最高的地區(qū)是中東(32%)，其次是南美洲(30%)和亞洲(27%)，隨后是歐洲和北美(24%)，非洲(13%)最低[2]。2019年一項系統(tǒng)綜述顯示，亞洲NAFLD總體患病率為30%，其中以印度尼西亞最高(51%)，日本最低(22%)。新加坡、馬來西亞、伊朗、孟加拉、韓國和印度以及香港和臺灣地區(qū)NAFLD患病率都超過30%，中國大陸NAFLD患病率也接近30%[3]。鑒于NASH 需要通過肝活組織學(xué)檢查才能確診，目前只能根據(jù)少量的肝活檢資料估算普通人群NASH的患病率。基于現(xiàn)有的不完整數(shù)據(jù)，普通人群NASH的患病率估計為1.5%～6.45%，NAFLD患者NASH患病率為7%～30%。各個國家和地區(qū)肝活檢患者存在選擇偏倚，在亞洲的一項1 000余例肝活檢證實的NAFLD研究中NASH的檢出率為63.5%[2]。

過去40年間，全球肥胖癥的患病率增加了3倍。2016 年，世界衛(wèi)生組織估計全球19億以上成年人超重，6.5 億以上成年人肥胖，每年因超重和肥胖并發(fā)癥而死亡的人口高達(dá)400萬[6]。香港的一項基于磁共振質(zhì)譜分析普查脂肪肝的社區(qū)調(diào)查顯示，NAFLD患病率為28.8%，其中非肥胖者為19.3%，肥胖者為60.5%[7]。除肥胖以外，高脂血癥、2型糖尿病和胰島素抵抗等均為NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。隨著年齡的增長，NAFLD及其相關(guān)肝纖維化的患病率不斷增加。男性NAFLD患病率似乎高于女性，但是女性NAFLD患者NASH伴有進(jìn)展性肝纖維化的比例可能高于男性。絕經(jīng)后女性由于雌激素對代謝危險因素和肝纖維化保護(hù)作用的削弱，NAFLD患病率增長迅速，并且顯著肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險增加[4]。

隨著時間的推移，NAFLD發(fā)病率不斷增加。全球NAFLD發(fā)病率也存在地域差異，從以色列的28.01/1 000人年(95%置信區(qū)間19.34～40.57)至亞洲的52.34/1 000人年(95%置信區(qū)間28.31～96.77)[2]。預(yù)計2030年美國NAFLD患病人數(shù)將突破1億[8]。來自美國明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣的一項基于人群的研究表明，自1997年以來診斷編碼確定的NAFLD發(fā)生率增加了5倍，以18～39歲的年輕人增加最為顯著[5]。NASH所致肝硬化日益增多，15%～20%的NASH患者終將發(fā)生肝硬化和HCC。在美國因HCC進(jìn)行肝移植的患者中，NASH的占比從2.1%增至16.2%[10]，NASH僅次于酒精性肝病是當(dāng)前美國肝移植的第二大適應(yīng)證[10]。NASH在歐洲肝移植患者中的占比高達(dá)8.4%，在2002年至2016年期間增長了7倍[11]。

與2015年相比，2030年NASH所致失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)人數(shù)預(yù)計將分別增加168%和137%，肝臟相關(guān)死亡將增加178%[9]。與2016年相比，2030年中國NASH及其相關(guān)HCC患者數(shù)量將分別增加48%和82%[12]。此外，NAFLD還會伴發(fā)一系列肝外疾病，例如2型糖尿病、慢性腎病、心血管疾病、甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停，并增加結(jié)直腸腺癌等肝外癌癥的發(fā)病風(fēng)險。

普通人群NAFLD患病率及其臨床表型和轉(zhuǎn)歸存在明顯差異，這些差異歸因于代謝合并癥、微生物組以及環(huán)境和遺傳或表觀遺傳等眾多因素，其中某些因素可解釋西班牙裔美國人NASH及其相關(guān)肝纖維化發(fā)病風(fēng)險的增加[13]。既往認(rèn)為西班牙裔是NAFLD的高危人群，最近研究發(fā)現(xiàn)墨西哥裔西班牙人NAFLD患病率為33%，而波多黎各和多米尼加后裔的患病率分別為18%和16%，提示PNPLA3基因多態(tài)性和出生地都與NAFLD的發(fā)病相關(guān)[14]。墨西哥人群攜帶PNPLA3基因多態(tài)性的相對頻率較高，日本、韓國等國家亦具有較高頻率的PNPLA3風(fēng)險等位基因[15]。盡管非洲裔美國人代謝綜合征的發(fā)病率較高，但與白人和西班牙裔美國人相比，非洲裔美國人NAFLD和NASH并不常見，這在一定程度上歸因于非洲裔美國人PNPLA3攜帶率較低。然而，脂肪組織分布的差異也起一定作用[16]，因非洲裔美國人的體型以外周型肥胖而不是中心型肥胖為主。此外，非洲裔美國人高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白血癥等血脂異常相對少見。這些研究結(jié)果提示，遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用決定了不同人群NAFLD的患病率及嚴(yán)重程度[13]。

至今人們對于NAFLD自然史的理解主要基于回顧性隊列研究數(shù)據(jù)，通常無法控制關(guān)鍵混雜因素的影響。對于NAFLD短期自然史的了解始于藥物研發(fā)的2b/3期臨床試驗，NASH合并不同程度肝纖維化安慰劑對照組的再次肝活檢數(shù)據(jù)有助于前瞻性研究NASH的自然史。然而，這是嚴(yán)格挑選患者的隊列研究，研究結(jié)果未必真實代表NASH群體[13]。最近，一項涵蓋了NAFLD完整疾病譜的大規(guī)模前瞻性隊列研究顯示，高達(dá)46.9%的單純性脂肪肝患者在平均隨訪4.9年內(nèi)進(jìn)展為 NASH，30%的患者肝纖維化改善或進(jìn)展[17]。

總之，隨著肥胖癥和2型糖尿病等代謝相關(guān)疾病的持續(xù)流行，NAFLD的患病率和發(fā)病率不斷增高，并且NAFLD和NASH至今尚無有效的治療藥物，NAFLD是危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。然而，許多國家缺乏基于人群的NAFLD研究數(shù)據(jù)，當(dāng)前亟需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜幕谌巳旱牧餍胁W(xué)調(diào)查，并需要進(jìn)一步加大對NAFLD診治和預(yù)防的宣傳力度。提倡對高危人群篩查NAFLD，并進(jìn)一步評估NAFLD患者的嚴(yán)重程度，及時采取針對性的生活方式干預(yù)和相關(guān)藥物治療，從而控制NAFLD的流行和有效防治NAFLD及其合并癥。