羅 樂 何 俊 劉 剛 杜 琴 魏平波

高血壓性腦出血病死率及致殘率較高[1～3]，存活病人大多遺留神經(jīng)功能障礙[4]。炎癥反應(yīng)是繼發(fā)性腦損害的重要原因[5]。超敏C-反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）可有效反映機(jī)體應(yīng)激程度，胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）具有腦保護(hù)效應(yīng)[6]，白介素-6（interleukin-6）異常上調(diào)與腦梗死病人神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)[7]。本文探討腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6水平與高血壓性腦出血病人神經(jīng)功能損害的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；滿足中國腦出血診治指南中高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，出血位于基底節(jié)區(qū)；首次腦出血；發(fā)病時(shí)間＜6 h；入院時(shí)生命體征穩(wěn)定；病人或家屬已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有腦卒中史；合并其他影響神經(jīng)功能疾病；合并嚴(yán)重心肝腎肺功能不全、急慢性感染、凝血功能障礙；腦血管畸形或腦出血破入腦室；存在腰椎穿刺術(shù)禁忌癥；全身惡性腫瘤；嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病；自身免疫功能障礙；近1年內(nèi)有嚴(yán)重外傷史或重大手術(shù)史；孕婦或哺乳期女性。

2017年1月～2019年12月收治符合標(biāo)準(zhǔn)的高血壓性腦出血164 例，其中男91 例，女73 例；年齡43～79歲，平均（62.71±10.76）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～6 h，平均（3.98±1.26）h；腦出血量＜15 ml 有62 例，15～30 ml 有75 例，＞30 ml 有27 例。按4:1 比例匹配同期行蛛網(wǎng)膜下腔神經(jīng)阻滯采集腦脊液標(biāo)本但無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的41 例作為對(duì)照組，其中男23 例，女18 例；年齡42～76歲，平均（61.97±11.63）歲。兩組性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 檢測方法 腦出血病人發(fā)病6 h、48 h及1周腰椎穿刺術(shù)取腦脊液3 ml；對(duì)照組行蛛網(wǎng)膜下腔神經(jīng)阻滯時(shí)采集腦脊液標(biāo)本3 ml。室溫靜置1 h以內(nèi)，超速離心10 min 取上清液，低溫保存待測。免疫透射比濁法測定腦脊液hs-CRP水平，試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司；雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法測定IGF-1、IL-6水平，試劑盒均購自美國R&D公司。1.3 神經(jīng)功能評(píng)定 發(fā)病6 h、48 h、1周采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)定神經(jīng)損害程度[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件處理；計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腦出血病人發(fā)病6 h 腦脊液hs-CRP、IGF-1 及IL-6 水平變化 與對(duì)照組相比，腦出血病人發(fā)病6 h腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6 水平均明顯增高（P＜0.05，表1）。

2.2 腦出血病人腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6水平及NIHSS 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化 發(fā)病48 h，腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6 水平及NIHSS 評(píng)分較發(fā)病6 h 均明顯提高（P＜0.05），發(fā)病1 周較發(fā)病6 h 均明顯降低（P＜0.05）。見表2。

表1 高血壓性腦出血病人發(fā)病6 h腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6水平變化

2.3 腦出血病人腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6水平與NIHSS 評(píng)分的相關(guān)性 發(fā)病6、48 h，腦脊液hs-CRP（r=0.258，P＜0.05）、IL-6（r=0.497，P＜0.05）水平與NI?HSS評(píng)分均呈正相關(guān)；發(fā)病1周，腦脊液hs-CRP、IL-6 水平與NIHSS 評(píng)分均無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。發(fā)病6 h、48 h、1周，腦脊液IGF-1水平與NIHSS評(píng)分均無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

3.1 hs-CRP與高血壓性腦出血病人腦損傷程度的關(guān)系 李輝然[10]報(bào)道hs-CRP異常升高是發(fā)生高血壓性腦出血的危險(xiǎn)因素。本文發(fā)現(xiàn)，腦出血病人腦脊液hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組；而且，腦出血早期hs-CRP 即明顯上升，約48 h 達(dá)高峰，發(fā)病1 周明顯降低。這可能與腦出血后腦水腫動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。研究表明腦出血后腦水腫快速進(jìn)展，1～2 h內(nèi)呈進(jìn)行性加重，24～48 h達(dá)高峰，持續(xù)1周左右消退。另外，本文結(jié)果顯示，發(fā)病6、48 h，腦脊液hs-CRP 水平與NI?HSS 評(píng)分呈正相關(guān)。這提示hs-CRP 參與高血壓性腦出血后周圍組織水腫形成與炎性反應(yīng)過程，與腦出血后繼發(fā)性腦損傷發(fā)生密切相關(guān)[11]。因?yàn)槟X出血后血腫形成，周圍組織局部腦血流量降低，hs-CRP釋放增多，激活及趨化炎癥細(xì)胞浸潤，介導(dǎo)以腦水腫為特征的急性炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)元損害，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，尤其病程活躍期更明顯。

3.2 IGF-1 與高血壓性腦出血病人腦損傷程度的關(guān)系 邊立衡等[12]研究顯示，局灶性腦缺血后分泌大量內(nèi)源性IGF-1與腦損傷程度密切相關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)高血壓性腦出血病人腦脊液IGF-1水平明顯高于對(duì)照組，發(fā)病48 h 內(nèi)達(dá)高峰，1 周內(nèi)降低。原因可能為IGF-1 參與神經(jīng)元保護(hù)過程，抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生及神經(jīng)元壞死；隨腦組織壞死程度增加，血腦屏障通透性提升，機(jī)體對(duì)IGF-1需求增加，引起IGF-1重新分布，增加其代謝清除率，外周血IGF-1可透過血腦屏障在轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織內(nèi)，保護(hù)受累神經(jīng)細(xì)胞，引起腦脊液內(nèi)IGF-1濃度增高。腦組織受損較輕時(shí)，IGF-1濃度異常增加僅均局限于損傷局部；而受損嚴(yán)重時(shí)，IGF-1 可彌漫性表達(dá)于整個(gè)損傷大腦半球，導(dǎo)致腦脊液IGF-1濃度上升。但本文相關(guān)性分析結(jié)果顯示腦出血病人腦脊液IGF-1濃度與NIHSS評(píng)分無明顯相關(guān)性。這與洪明等[13]存在差異，可能與樣本量局限有關(guān)，后續(xù)需擴(kuò)充樣本證實(shí)。

表2 高血壓性腦出血病人腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6水平及NIHSS評(píng)分動(dòng)態(tài)變化

3.3 IL-6與高血壓性腦出血病人腦損傷程度的關(guān)系

盧俏麗等[14]發(fā)現(xiàn)，IL-6 異常高表達(dá)與腦組織功能受損密切相關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)，腦出血病人腦脊液IL-6水平明顯高于對(duì)照組；發(fā)病早期即升高，48 h達(dá)高峰，1周后逐漸降低。這提示腦脊液IL-6 可反映高血壓性腦出血病人病變進(jìn)展。另外，本文結(jié)果顯示，發(fā)病6、48 h，腦脊液IL-6 水平與NIHSS 評(píng)分呈正相關(guān)。原因可能為：高濃度IL-6可激活中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量促炎介質(zhì)，趨化于腦組織受損局部，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及神元細(xì)胞，導(dǎo)致腦出血血腫周圍組織炎性浸潤，破壞血腦屏障，進(jìn)一步擴(kuò)大血腫面積，加重腦組織缺血、缺氧，影響神經(jīng)功能。

綜上所述，高血壓性腦出血病人腦脊液hs-CRP、IGF-1、IL-6濃度異常增高，與神經(jīng)功能受損程度密切相關(guān)。這提示臨床可通過檢測腦脊液這些指標(biāo)的變化預(yù)估病人病情變化，以指導(dǎo)臨床治療。