林超 章國(guó)晶 陳湘宜 張虹 周熹 陳祥艷 孫云

[摘要] 目的 觀察丹益活血湯對(duì)不同孕期的APS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床效果。 方法 回顧性分析2018年11月至2019年12月在溫州市中醫(yī)院收治的APS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者60例，其中把孕齡1～13周的作為早孕組，把孕齡14～27周的作為中孕組，每組各30例。兩組均采用中藥治療，服用由溫州市煎藥中心統(tǒng)一煎制的丹益活血湯加減中藥湯劑口服治療，200 mL口服，每日2次。觀察兩組活產(chǎn)率以及活產(chǎn)時(shí)胎兒出生體重、活產(chǎn)胎兒身長(zhǎng)、新生兒APGAR評(píng)分;干預(yù)前及干預(yù)8周后的血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性。 結(jié)果 早孕組產(chǎn)婦活產(chǎn)率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而早孕組在活產(chǎn)時(shí)胎兒出生體重、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分同樣高于中孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)后，早孕組和中孕組在所有指標(biāo)均高于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而組間比較，早孕組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性優(yōu)于中孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在孕早期使用丹益活血湯，比孕中期使用該方，能夠更加有效的改善患者的凝血狀態(tài)，降低血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高APS相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，保證胎兒的健康情況，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 丹益活血湯;抗磷脂綜合征;復(fù)發(fā)性流產(chǎn);不同孕期

[中圖分類號(hào)] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）35-0142-04

Comparative study of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods

LIN Chao1? ?ZHANG Guojing2? ?CHEN Xiangyi1? ?ZHANG Hong1? ?ZHOU Xi1? ?CHEN Xiangyan1? ?SUN Yun1

1.Department of Gynecology， Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China; 2.Department of Oncology， Wenzhou Geriatric Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods. Methods A total of 60 patients with APS-related recurrent abortion admitted to Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from November 2018 to December 2019 were analyzed retrospectively. They were divided into the early pregnancy group（with 1-13 weeks of gestation， n=30） and the middle pregnancy group （with 14-27 weeks of gestation， n=30）. Both groups were treated with traditional Chinese medicine， taking Danyi Huoxue Decoction prepared by Wenzhou Decoction Center， 200 ml orally， twice a day. The live birth rate， fetal birth weight， fetal length and APGAR score of neonates were observed in the two groups. Platelet aggregation rate， D-dimer and protein S activity before and 8 weeks after intervention were observed as well. Results The live birth rate in the early pregnancy group was 86.67%， which was superior to 73.33% in the middle pregnancy group， with statistically significant difference （P<0.05）. However， the fetal birth weight， fetal length and Apgar score of the early pregnancy group were also superior to those of the middle pregnancy group， with statistically significant differences （P<0.05）. After intervention， all indices of the early pregnancy group and the middle pregnancy group were superior to those before intervention， with statistically significant differences（P<0.05）. Meanwhile， when it was compared between groups， the platelet aggregation rate， D-dimer and protein S activity in the early pregnancy group were better than those in the middle pregnancy group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Danyi Huoxue Decoction used in early pregnancy period can more effectively improve the coagulation state of patients and reduce the risk of thrombosis than used in middle pregnancy period， thus improving the living rate of APS-related recurrent abortion patients and ensuring the health of fetus. Therefore， it is worthy of further promotion and application.

[Key words] Danyi Huoxue Decoction; Antiphospholipid syndrome; Recurrent abortion; Different gestational periods

抗磷脂綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）是由抗磷脂抗體（Antiphospholipid antibodies，APL）引起的一種自身免疫性疾病，臨床上以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓、習(xí)慣性流產(chǎn)以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主要表現(xiàn)[1]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道[2]，APS患者發(fā)生病理妊娠的概率為51%～68.4%，主要表現(xiàn)為胎死宮內(nèi)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為連續(xù)2次及以上的流產(chǎn)，約15% APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者持續(xù)APL陽(yáng)性。如果不給予特定治療，抗磷脂抗體陽(yáng)性患者胎兒丟失率可高達(dá)90%。

APS相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要臨床表現(xiàn)為受孕后陰道下血、腹痛下墜、腰骶酸楚或?qū)以袑覊櫍瑢?duì)此中醫(yī)有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。本病在中醫(yī)屬于“滑胎”等范疇，從古至今，中醫(yī)治療滑胎已有悠久歷史并取得確切療效，大量中醫(yī)學(xué)者通過(guò)臨床實(shí)踐表明[3-6]，治療APS相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)以補(bǔ)腎健脾、活血化瘀為治法，輔以清熱利濕，養(yǎng)血安胎，均取得顯著療效。但是在中醫(yī)治療APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)方面，大部分研究都只進(jìn)行不同治療方案的對(duì)比，如西藥組和中藥組對(duì)比，或者中西醫(yī)結(jié)合組與單純中藥組對(duì)比，證明中藥對(duì)此病具有治療優(yōu)勢(shì)，但是缺乏不同給藥時(shí)機(jī)間比較?；诖耍狙芯坎捎玫ひ婊钛獪訙p，對(duì)孕早期和孕中期產(chǎn)婦進(jìn)行干預(yù)，為尋求最佳干預(yù)時(shí)機(jī)提供佐證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年11月至2019年12月在溫州市中醫(yī)院收治的APS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者60例，其中把孕齡1～13周的作為早孕組，把孕齡14～27周的作為中孕組，每組各30例。其中早孕組年齡26～38歲，平均（27.87±3.72）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)為（3.04±0.24）周。中孕組年齡23～38歲，平均（27.70±3.99）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)為（3.01±0.22）周。兩組患者在各自基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)疾病部分》、《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》有關(guān)“滑胎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定[7];西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《APS診斷和治療指南》[8]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合中醫(yī)關(guān)于滑胎及西醫(yī)關(guān)于APS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[9];②年齡18～40歲者;③簽定知情同意書者;④對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)有良好的順從性者。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批文號(hào)為WTCM-H-KT-2019046）。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①因患者夫妻雙方染色體、致畸4項(xiàng)、ABO血型抗體、血紅蛋白電泳、抗子宮內(nèi)膜抗體、性激素6項(xiàng)等原因引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者[10];②過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者;③合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，以及其他臟器功能不全者;④伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損的患者如失語(yǔ)、失認(rèn)者⑤病情危重，難以對(duì)本試驗(yàn)的有效性和安全性作出確切評(píng)價(jià)者;⑥不同意接受治療組或?qū)φ战M治療，未簽署知情同意書的患者。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)? ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合APS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者;②未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者;③觀察中自然脫落、失訪或死亡的病例;④依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化等不易繼續(xù)接受試驗(yàn)者和自行退出者。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療? 對(duì)兩組患者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)和對(duì)癥處理，若患者伴隨宮縮者應(yīng)用宮縮抑制劑：①妊娠20周前者酌情應(yīng)用間苯三酚注射液（山東新時(shí)代，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080526，規(guī)格40 mg/瓶），每日40～200 mg靜滴，并監(jiān)測(cè)宮縮和副作用程度，以調(diào)整劑量。②妊娠20周后者應(yīng)用安寶（信東生技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HC20080024，鹽酸利托君注射液規(guī)格5 mL：50 mg;國(guó)藥準(zhǔn)字HC20080023，鹽酸利托君片規(guī)格10 mg/片），最初應(yīng)用鹽酸利托君注射液，密切監(jiān)測(cè)子宮收縮和副作用，以確定最佳用量，靜脈滴注結(jié)束前30 min開始口服治療，最初24 h采用鹽酸利托君片10 mg/2 h，此后10～20 mg/（4～6）h，24 h總量不超過(guò)120 mg。③必要者采用硫酸鎂（哈藥集團(tuán)三精制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021033，規(guī)格10 mL∶2.5 g），根據(jù)宮縮情況先給予負(fù)荷量5 g，在10～60 min內(nèi)快速靜滴，繼以1.5～3.0 g/h靜滴抑制宮縮并根據(jù)宮縮情況隨時(shí)調(diào)整劑量，宮縮消失8～24 h后停藥，實(shí)行間斷應(yīng)用原則。用藥期間監(jiān)測(cè)呼吸、心跳、血糖、電解質(zhì)、膝反射、尿量及其他副反應(yīng)。

1.2.2 中藥治療? 兩組均采用中藥治療，服用由溫州市煎藥中心統(tǒng)一煎制的丹益活血湯加減中藥湯劑口服治療，200 mL口服，每日2次，早晚飯后半小時(shí)溫服，至抗磷脂抗體檢測(cè)連續(xù)2次陰性。丹益活血湯藥物組成：丹參10 g、益母草15 g、莪術(shù)10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炒梔子10 g、苧麻根20 g、茯苓10 g、淮山藥15 g、土茯苓15 g、生地15 g。如經(jīng)量過(guò)多，可在經(jīng)期減去丹參、莪術(shù)，加貫眾20g、重樓15g，繼續(xù)服用;如乳房發(fā)漲，可加八月楂12 g、郁金10 g;如服藥后胃脘不適、惡心者，加半夏12 g、陳皮12 g;如大便秘結(jié)，加制大黃10 g。兩組療程均為直至抗磷脂抗體檢測(cè)連續(xù)2次陰性后結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠結(jié)局，記錄3組的成功分娩例數(shù)、自然流產(chǎn)例數(shù)并記錄活產(chǎn)率、新生兒Apgar評(píng)分。Apgar評(píng)分包括肌張力（Activity）、脈搏（Pulse）、皺眉動(dòng)作即對(duì)刺激的反應(yīng)（Grimace）、外貌（膚色）（Appearance）、呼吸（Respiration）一共5個(gè)項(xiàng)目，滿10分者為正常新生兒，分?jǐn)?shù)越低代表功能障礙越嚴(yán)重，評(píng)分7分以下的新生兒考慮患有輕度窒息，評(píng)分在4分以下考慮患有重度窒息[11]。（2）干預(yù)前及干預(yù)8周后，檢測(cè)受試者相關(guān)血液生化指標(biāo)的情況，包括血小板聚集率、D-二聚體、抗凝血酶III、蛋白S活性。抽取患者靜脈血液5 mL，存于有枸櫞酸鈉的試管中，以3000 r/min、10 min形式進(jìn)行離心，分離出血漿冷凍待檢。其中血小板聚集率、D-二聚體采用沃芬公司生產(chǎn)的ACLTOP 700全自動(dòng)血凝分析儀以免疫比濁法檢測(cè);抗凝血酶III采用凝固法檢測(cè);蛋白S活性采用發(fā)色底物法檢測(cè)[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)人員運(yùn)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采用（x±s）表示，組內(nèi)比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較使用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦活產(chǎn)率以及活產(chǎn)時(shí)胎兒出生體重、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分比較

早孕組產(chǎn)婦最終活產(chǎn)率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而早孕組在活產(chǎn)時(shí)胎兒出生體重、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分同樣高于中孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組產(chǎn)婦血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性比較

干預(yù)前兩組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后，早孕組和中孕組在所有指標(biāo)均高于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而組間比較，早孕組在血小板聚集率、D-二聚體、蛋白S活性優(yōu)于中孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在中醫(yī)學(xué)屬于“滑胎”范疇?！夺t(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云：“懷胎三、五、七月，無(wú)故而胎自墮，至下次復(fù)孕亦復(fù)如是，數(shù)次墮胎謂之滑胎?！彼未短绞セ莘健氛摗皯烟?shù)落而不結(jié)實(shí)者”、“此是子宮虛冷所致”，明確提出滑胎病位在“胞宮”?！鹅`樞》指出：“有所墮墜，惡血留內(nèi)?！别鲅且环N病理產(chǎn)物，也是一種致病因素。瘀血阻滯沖任，陰血不能下注胞宮養(yǎng)胎，則致胎漏、胎動(dòng)不安，甚至滑胎;而反復(fù)流產(chǎn)又會(huì)進(jìn)一步加重患者體內(nèi)的瘀血狀態(tài)。本病發(fā)病原因以虛熱者居多，其虛多為腎虛，其熱多為血熱、濕熱。同時(shí)由于孕后血聚萌胎，肝木抑而不達(dá)，肝無(wú)所藏，若有情志不舒或如動(dòng)怒，則相火易動(dòng)，腎虛火動(dòng)而致胎漏下血或墮胎。腎主生殖，滑胎的中醫(yī)病因主要以腎虛為主，沖任損傷，胎元不固，故而流產(chǎn)。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在無(wú)藥物干預(yù)下活產(chǎn)率僅10%～26%[13]，不同文獻(xiàn)報(bào)道在中藥干預(yù)下，活產(chǎn)率在在70%～90%[3-6]，與本研究?jī)山M結(jié)果接近。丹益活血湯是本課題組在孫云主任醫(yī)師牽頭下對(duì)APS復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行多年研究所總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方[14]。本課題組認(rèn)為本病的發(fā)生以脾腎兩虛為病機(jī)關(guān)鍵，首先，腎氣虛弱，系胎無(wú)力，封藏失職，固攝無(wú)權(quán)，則胎元不固;脾虛氣血生化乏源，胎失所養(yǎng)，胞失所舉，則胎元枯萎，胎氣下陷[15]。其次，胞宮與心腎關(guān)系也極為密切，古人云：“胞脈者，上通于心而下系于腎”，心腎相交，水火相濟(jì)，陰陽(yáng)平衡，胎兒才能正常生長(zhǎng)發(fā)育。若脾腎兩虛，或心腎不交，加之氣滯、血瘀、濕熱等諸多因素的影響及相互作用則可致墮胎流產(chǎn)[16-17]。而丹益活血湯加減中，丹參活血化瘀，益母草活血調(diào)經(jīng)，清熱解毒，兩者共為君藥;茯苓健脾滲濕，生地滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血補(bǔ)血，淮山藥歸脾、肺、腎經(jīng)，可以益氣陰、補(bǔ)虛羸，三藥共為臣用，直指脾腎兩虛之本[18];最后再以苧麻根、莪術(shù)、丹皮、赤芍、梔子、土茯苓合用，可安胎、活血、涼血、解毒，再隨經(jīng)量、乳房等癥狀加減，諸藥合用，共奏滋補(bǔ)脾腎、活血涼血、安胎保胎之功。

然而課題組通過(guò)檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)過(guò)去少有研究對(duì)干預(yù)時(shí)機(jī)進(jìn)行比較，而本研究基于此采用丹益活血湯對(duì)孕早期和孕中期產(chǎn)婦進(jìn)行干預(yù)，為尋求最佳干預(yù)時(shí)機(jī)提供佐證依據(jù)。而結(jié)果顯示，早孕組產(chǎn)婦最終活產(chǎn)率為86.67%，高于中孕組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而早孕組在活產(chǎn)時(shí)胎兒出生體重、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分同樣高于中孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娫缭薪M療效以及對(duì)胎兒的保胎優(yōu)勢(shì)高于中孕組。

同時(shí)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，APS主要是通過(guò)血液高凝狀態(tài)、血栓形成造成反復(fù)流產(chǎn)，因此對(duì)血液血液高凝狀態(tài)、血栓形成的研究顯得格外重要[19]。而本研究所觀察的諸多生化指標(biāo)中，血小板聚集率是通過(guò)血小板聚集試驗(yàn)觀察血小板的聚集程度，可以反映機(jī)體是否處于高凝狀態(tài)。而D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶降解后的一種分子標(biāo)志物，其水平升高提示血栓的風(fēng)險(xiǎn)性升高。而蛋白S是一種維生素K依賴性酶原，可消除凝血因子Xα對(duì)凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα對(duì)凝血因子Ⅷα的保護(hù)作用，其在血液凝固和纖溶過(guò)程起著重要的平衡作用[20]。而從本研究數(shù)據(jù)來(lái)看，干預(yù)后早孕組血小板聚集率和D-二聚體水平低于其余中孕組，而蛋白S水平高于中孕組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。可見，在孕早期使用丹益活血湯，比之孕中期使用該方，能夠更加有效的改善患者的凝血狀態(tài)，降低血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在孕早期使用丹益活血湯能夠更高效改善患者血液的高凝狀態(tài)，提高APS相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，保證胎兒的健康情況，因此建議盡早進(jìn)行干預(yù)。

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（收稿日期：2021-03-01）

[基金項(xiàng)目] 浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2019ZB121）;浙江省溫州市基礎(chǔ)性科研項(xiàng)目（2019Y1146）