洪梅，樊利英*,黃而弘，黃萍萍，陸芳,孟鸝

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指孕婦妊娠前糖代謝正常，在妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常導(dǎo)致的糖尿病，是妊娠期常見(jiàn)合并癥之一[1]。GDM不僅容易造成孕婦肥胖、高血壓、子癇前期等并發(fā)癥，還可以通過(guò)影響母體的內(nèi)分泌代謝與子宮內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而影響新生兒骨質(zhì)發(fā)育，易造成新生兒低骨密度[2-3]。因此，需加強(qiáng)研究GDM母親對(duì)新生兒低骨密度發(fā)生的影響，而目前關(guān)于GDM母親新生兒低骨密度發(fā)生情況預(yù)測(cè)模型較少，針對(duì)現(xiàn)象與不足，本研究通過(guò)選取GDM孕婦作為研究對(duì)象進(jìn)行調(diào)查，旨在探究影響GDM母親新生兒低骨密度的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建模型預(yù)測(cè)其發(fā)生率，以便對(duì)高危孕婦進(jìn)行監(jiān)測(cè)并采取相應(yīng)措施進(jìn)行干預(yù)，提高GDM孕婦生育質(zhì)量?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月在廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢與分娩的200例GDM孕婦及所產(chǎn)新生兒作為研究對(duì)象，GDM孕婦納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 符合美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)制定的《妊娠期糖尿病管理指南》[4]中關(guān)于GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)確診為GDM；② 年齡在20～35歲之間；③ 單胎妊娠；④ 足月生產(chǎn)；⑤ 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：① 非自然受孕者(采取輔助生殖技術(shù)受孕)；② 伴有除GDM外的嚴(yán)重妊娠期合并癥；③ 伴有骨代謝異常疾病者；④ 伴有心肝腎等重要器官功能不全者；⑤ 伴有生殖道炎癥或其他可引起不良妊娠的疾??；⑥ 極低出生體重新生兒及低蛋白血癥新生兒。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有GDM孕婦的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕期增重、胎次、分娩方式、居住環(huán)境、孕期日均戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間、孕期規(guī)律補(bǔ)鈣情況、孕期規(guī)律補(bǔ)充維生素D情況、家庭收入、血清鈣水平、血清骨鈣素(bone gla protein,BGP)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、25-羧基維生素D等資料作為擬定的影響因素。

1.2.2 新生兒骨密度檢測(cè) 采用西安金昌譽(yù)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的型號(hào)為King-8000的超聲骨密度分析儀檢測(cè)新生兒出生后3 d時(shí)的骨密度，測(cè)量點(diǎn)為新生兒脛骨中段。根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)測(cè)算出的新生兒脛骨聲波速度與同齡、同性別人群平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，即SOS值的Z值，Z值>-1表示新生兒骨密度正常，Z值<-1表示骨密度不足，將骨密度正常的新生兒母親納入骨密度正常組，骨密度不足的新生兒母親納入低骨密度組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 妊娠期糖尿病母親新生兒低骨密度的單因素分析

200例GDM母親所產(chǎn)新生兒中，出現(xiàn)低骨密度的占25.0%(50/200)，骨密度正常的占75.0%(150/200)。單因素分析得出，兩組GDM孕婦孕期是否規(guī)律補(bǔ)鈣與維生素D、血清鈣、BGP、ALP水平對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表1。

2.2 妊娠期糖尿病母親新生兒低骨密度的多因素Logistic分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，以新生兒是否低骨密度(0=低骨密度，1=正常骨密度)為因變量，建立多因素Logistic模型，結(jié)果顯示：孕期未規(guī)律補(bǔ)鈣、孕期未規(guī)律補(bǔ)充維生素D、低血清BGP水平及低血清ALP水平與GDM母親新生兒低骨密度具有相關(guān)性(P<0.05)(詳見(jiàn)下頁(yè)表2)。采用Logistic分析回歸系數(shù)與常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建GDM母親新生兒低骨密度預(yù)測(cè)模型，P=1/(e＾-Y)，Y=24.697-1.078×孕期規(guī)律補(bǔ)鈣-0.938×孕期規(guī)律補(bǔ)充維生素D+0.903×血清BGP+0.712×血清ALP，P為新生兒低骨密度的發(fā)生概率，孕期規(guī)律補(bǔ)充鈣與維生素D：0=否，1=是；血清BGP與ALP為實(shí)際值。根據(jù)構(gòu)建模型分別計(jì)算各位GDM母親新生兒低骨密度預(yù)測(cè)指數(shù)，ROC曲線下面積為0.869，顯著高于其它指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的AUC，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.026，P<0.001，95%CI：0.713-0.907，如圖1所示(見(jiàn)彩插1)。說(shuō)明孕期規(guī)律補(bǔ)鈣、孕期規(guī)律補(bǔ)充維生素D、血清BGP與血清ALP對(duì)GDM母親新生兒低骨密度的預(yù)測(cè)有意義。此時(shí)預(yù)測(cè)界點(diǎn)0.717，最大約登指數(shù)為0.446，風(fēng)險(xiǎn)靈敏度79.64%，特異度88.69%。詳見(jiàn)圖1(見(jiàn)彩插)。

2.3 預(yù)測(cè)模型效果驗(yàn)證

另選擇2020年1～4月在我院分娩的96例GDM母親及其所分娩的新生兒作為驗(yàn)證對(duì)象，得出模型預(yù)測(cè)靈敏度為81.82%，特異度為86.49%。詳見(jiàn)下頁(yè)表3。

表1 GDM母親新生兒低骨密度的單因素分析[例

表2 GDM母親新生兒低骨密度的多因素Logistic分析

表3 預(yù)測(cè)模型效果驗(yàn)證結(jié)果

3 討論

新生兒低骨密度不僅會(huì)增加其自發(fā)性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響其兒童期骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，甚至增加成年后身材矮小與骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。雖然關(guān)于GDM母親新生兒低骨密度的相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，但已知新生兒骨密度與母親健康狀況及孕期生活習(xí)慣關(guān)系密切。而目前對(duì)于GDM母親新生兒低骨密度危險(xiǎn)因素的研究仍較少，找出影響GDM母親新生兒低骨密度的危險(xiǎn)因素，探究行之有效的干預(yù)措施對(duì)減少新生兒低骨密度發(fā)生率，提高生產(chǎn)質(zhì)量，對(duì)新生兒及家庭而言，都具有重要意義。而建立預(yù)測(cè)模型，監(jiān)測(cè)高危孕婦并采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，對(duì)降低新生兒低骨密度發(fā)生率具有理論與實(shí)際的雙重意義。

本研究通過(guò)對(duì)200例GDM孕婦及所產(chǎn)新生兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦在孕期是否規(guī)律補(bǔ)充鈣、維生素D、血清鈣水平、血清BGP水平及血清ALP水平等指標(biāo)存在差異，經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出孕期未規(guī)律補(bǔ)充鈣、維生素D、產(chǎn)婦低BGP與ALP水平是GDM母親新生兒低骨密度的危險(xiǎn)因素，與李冰等[7]研究顯示母體鈣不足是新生兒低骨密度的危險(xiǎn)因素結(jié)果相似。鈣是胎兒骨骼發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，胎兒血清鈣主要來(lái)自母體[8]。而對(duì)GDM孕婦而言，由于自身糖代謝異常，胰島素不能發(fā)揮有效作用，高血糖的滲透作用下胰島素直接刺激成骨細(xì)胞，增加孕婦骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)與鈣流失，加上孕期血容量擴(kuò)張，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，造成母體血清鈣水平下降[9-10]，新生兒血清鈣水平也隨之下降。胎兒血清鈣水平降低，而腎臟與小腸對(duì)鈣的吸收隨著胎兒胎齡的增長(zhǎng)而增加，導(dǎo)致破骨細(xì)胞增多，活性增強(qiáng)，造成骨鹽溶解骨密度下降[11]。有研究表明，孕期定期補(bǔ)充鈣的孕婦，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著降低，這可能跟補(bǔ)鈣能夠降低甲狀旁腺激素、腎素及血管緊張素水平，穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，并通過(guò)控制膜離子通透性來(lái)減少鈣離子的流失有關(guān)[12]。根據(jù)中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)2000年推薦中國(guó)孕婦孕期鈣補(bǔ)充量應(yīng)不低于1 000 mg/d，孕晚期孕婦可增加至1 200 mg/d[13]，筆者建議，孕婦孕期鈣補(bǔ)充量應(yīng)至少為1 000 mg/d，以減少因母體鈣含量不足造成新生兒低骨密度風(fēng)險(xiǎn)。而目前市面上鈣制劑品種類(lèi)繁多，孕婦可根據(jù)自身情況及產(chǎn)檢醫(yī)生建議選取鈣含量高、易吸收、安全性高的鈣制劑。維生素D是維持人體正常生理功能及生命活力所必須的微量營(yíng)養(yǎng)元素，也是促進(jìn)機(jī)體鈣吸收的重要物質(zhì)，妊娠期孕婦維生素D攝入情況不僅與自身健康密切相關(guān)，還會(huì)對(duì)子宮內(nèi)的胎兒生長(zhǎng)發(fā)育帶來(lái)影響[14-15]。GDM母親機(jī)體處于高糖狀態(tài)，微量營(yíng)養(yǎng)素丟失嚴(yán)重，僅通過(guò)日常飲食難以滿足孕婦與胎兒的雙重需求，若母體維生素D攝入不足，不僅影響母體營(yíng)養(yǎng)情況，也會(huì)降低母體鈣吸收能力，進(jìn)而導(dǎo)致新生兒骨密度降低[16]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒童保健組對(duì)兒童維生素D缺乏佝僂病防治中的建議，孕婦孕期維生素D補(bǔ)充劑量在400～1 000 U/d[17]，但機(jī)體維生素含量除受到補(bǔ)充劑量影響外，還與每日光照射、季節(jié)、地理位置、天氣等因素有關(guān)，因此，孕婦可通過(guò)進(jìn)行產(chǎn)前維生素D檢測(cè)了解機(jī)體維生素D水平，并結(jié)合自身情況合理補(bǔ)充維生素D。ALP是廣泛存在與機(jī)體肝臟與骨骼的一種酶，它能在成骨細(xì)胞內(nèi)合成磷酸并作用于鈣質(zhì)，形成磷酸鈣沉積與骨內(nèi)，增強(qiáng)骨密度[18]。BGP是成骨細(xì)胞分泌的一種多肽，對(duì)骨形成與骨代謝具有重要作用，胎兒骨骼生長(zhǎng)發(fā)育所需ALP與BGP大部分來(lái)自母體，若母體血清ALP與BGP不足無(wú)法滿足胎兒骨骼生長(zhǎng)需求，就會(huì)造成胎兒骨密度降低[19]。

一個(gè)良好的預(yù)測(cè)模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的可能性，發(fā)現(xiàn)高危人群進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)及有效干預(yù)可減少疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而選擇有效指標(biāo)是建立預(yù)測(cè)模型的關(guān)鍵。本研究通過(guò)Logistic回歸分析篩選影響GDM母親新生兒低骨密度的危險(xiǎn)因素，并根據(jù)各變量回歸系數(shù)與常數(shù)項(xiàng)建立預(yù)測(cè)模型，模型經(jīng)ROC分析得出AUC為0.869，提示此模型具有較高預(yù)測(cè)效能，Homer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P=0.913。采用此預(yù)測(cè)模型對(duì)本研究孕婦進(jìn)行檢驗(yàn)，得出預(yù)測(cè)靈敏度為81.82%，特異度為86.49%。以上結(jié)果均提示此預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)能力，在臨床評(píng)估GDM母親新生兒低骨密度中具有一定適用價(jià)值，對(duì)高危孕婦采取措施積極應(yīng)對(duì)，可很大程度上降低新生兒低骨密度發(fā)生率。但本研究為單中心研究，且樣本量較少，可能會(huì)使結(jié)果存在偏倚，望今后加大樣本量進(jìn)行多中心研究，增強(qiáng)研究結(jié)果可靠性。

綜上所述，孕期未規(guī)律補(bǔ)充鈣、維生素D、血清BGP與ALP較低是GDM母親新生兒低骨密度危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型能有效評(píng)估GDM母親新生兒低骨密度發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。