艾方方，王世軍

女性盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction, PFD)是由于盆底損傷、缺陷及功能障礙所導致的一系列疾病，主要包括盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP)和壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)等[1]。PFD雖非致命性的疾病，但可嚴重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)資料顯示，女性PFD的患病率為23.7%[2]。到80歲時，女性一生中因POP或SUI而行手術治療的概率為20%[3]，因復發(fā)或其他原因再次手術率約為30%[4]。傳統(tǒng)的盆底修復手術通常采用自體組織修補來治療POP，但由于脫垂的組織力量薄弱而臨床復發(fā)率較高[5]。基于POP的發(fā)生類似于特殊部位疝的原理，并借鑒外科疝修補術的經(jīng)驗，近年來，合成材料補片在盆底重建手術中的應用越來越廣泛[6]。I級證據(jù)表明，經(jīng)陰道前壁網(wǎng)片植入其解剖學成功率高[7]。但是，網(wǎng)片相關并發(fā)癥如網(wǎng)片暴露、侵蝕、網(wǎng)片攣縮、疼痛及性交痛等問題也時有發(fā)生，臨床處理棘手[8]。為此，美國FDA在2008年和2011年就經(jīng)陰道植入網(wǎng)片引發(fā)的并發(fā)癥提出了兩次安全警示[9]，部分POP網(wǎng)片套盒退市，并引起了國內(nèi)外婦科泌尿醫(yī)生的廣泛關注。

理想的盆底植入材料應該是惰性、無菌、耐用、無致癌性，并且不引起炎癥或者免疫反應，另外還有費用低，容易獲得并且使用方便等[10]。移植物材料主要包括合成材料、生物材料及復合材料(合成與生物材料相結合)三大類。生物材料根據(jù)來源不同分為自體移植物和異種移植物，其中異種移植物包括同種異體和異種移植物[11]。理想的盆底網(wǎng)片除了應當能夠重建恢復解剖結構，更應該能夠改善并支持其正常的復雜的生理功能變化。因此，目前對于到底哪種移植物材料類型最適用于經(jīng)陰道植入的盆底重建手術尚存在爭議。故現(xiàn)將國際上常用的盆底植入材料的研究進展綜述如下。

1 合成材料

合成材料根據(jù)其能否重塑分為可吸收材料(例如聚乳酸和聚己酸內(nèi)酯)和不可吸收材料(例如聚丙烯、聚酯和聚偏二氟乙烯)[12]；不可吸收材料能夠在體內(nèi)持續(xù)存在多年，從而能夠提供對于脫垂修復的永久支撐和加固作用。目前，有三種聚合物材料用于制作不可吸收盆底網(wǎng)片。聚酯聚合物通常是編織成多纖維絲。聚丙烯是一種價廉的聚合物，幾十年來一直被用作手術縫合線。聚丙烯具有良好的物理性能及生物相容性，包括材料本身無毒，良好的化學穩(wěn)定性和組織相容性、性能比較穩(wěn)定以及良好的力學性能和耐久性。但是也有研究認為，與其他材料如聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride,PVDF)等相比，由于炎癥反應較重，而炎癥細胞會釋放各種酶及氧化物，從而導致材料表面發(fā)生降解，故其可能在植入體內(nèi)后會出現(xiàn)一定程度剛度的變化及表面裂紋，從而影響網(wǎng)片的性能[13]。PVDF用在手術植入材料方面始于21世紀初，最初用在心臟和眼科手術中[14]，其單纖維絲可以做得比聚丙烯纖維單纖維絲強，并且它們似乎在體內(nèi)降解相對較少[15]。但目前尚未對PVDF在盆底重建手術領域達成共識。

合成網(wǎng)片又根據(jù)其孔徑大小和編織特點[12]，分為Ⅰ～Ⅳ型：Ⅰ型為大孔徑(孔徑>75 μm)、單纖維絲編織，如常用的強生公司的聚丙烯網(wǎng)片(Gynemesh，嘉美詩)；Ⅱ型為小孔徑(孔徑<10 μm)，如戈爾公司生產(chǎn)的聚四氟乙烯網(wǎng)片(Core-Tex)；Ⅲ型為大孔徑中包含有小孔徑或多纖維絲編織(纖維間形成的縫隙<10 μm)，如聚酯網(wǎng)片(Mersilene)和既往使用的IVS吊帶，其間隙較小、表面積大。Ⅳ型為極微孔徑(孔徑<1 μm)，常和Ⅰ型聯(lián)合使用以防止粘連，目前尚未用于婦科手術[12]。而合成網(wǎng)片根據(jù)其單位面積下的質(zhì)量分類，又分為：重質(zhì)(>70 g/m2)、中質(zhì)(40～70 g/m2)、輕質(zhì)(20～40 g/m2)以及超輕質(zhì)(<20 g/m2)。

網(wǎng)片植入體內(nèi)后，異物反應開始發(fā)生，伴隨著巨噬細胞和異物巨細胞浸潤網(wǎng)孔，形成網(wǎng)片纖維周圍的慢性炎癥反應，稱為內(nèi)部肉芽腫(internal granuloma)。然后網(wǎng)片被外部的纖維包囊所包圍。如果纖維之間的距離很小(<1 mm)，網(wǎng)孔之間被瘢痕組織填充，隨后的收縮導致攣縮、變形和堅硬。所以只有在網(wǎng)孔之間的距離大(大孔徑，>1 mm)時，這個空間才能被局部組織所填充，通常是脂肪組織，因此能夠保持柔韌性和拉伸性(flexibility and stretchability)。小孔徑的網(wǎng)片(大小<10 μm)或者由多纖維絲制成不能允許巨噬細胞進入，從而限制了其抵抗局部炎癥的能力，考慮到陰道本身有潛在污染的可能，故更增加了感染的風險及繼發(fā)的網(wǎng)片暴露問題[13]。因此，影響合成網(wǎng)片組織相容性的因素有很多，包括宿主的炎癥反應、纖維包膜的形成、組織長入以及融合等[16-17]，其中最為重要的影響因素是網(wǎng)片所致的炎癥反應程度及持續(xù)時間。目前正朝向單纖絲、大孔徑、低質(zhì)量的網(wǎng)片材料方向發(fā)展。

此外，文獻研究表明，網(wǎng)片材料的物理特性(如單絲或多絲)，孔隙率和聚合物的質(zhì)量等，也能夠極大地影響植物材料的力學特性。Bellon等[18]在兔腹壁模型中比較了一種重質(zhì)和兩種輕質(zhì)修補網(wǎng)片對局部組織學和形態(tài)學的影響、粘連形成及生物力學性能，結果顯示，植入90 d后各種網(wǎng)片的抗拉強度無明顯差異；輕質(zhì)網(wǎng)片可能因為植入材料少而引起的異物反應更輕，在局部的耐受性較重質(zhì)網(wǎng)片更好，并且能夠保留宿主組織的彈性。Melman等[19]比較了兩種合成網(wǎng)片植入豬腹壁疝模型后的力學特性變化，包括單纖維絲編織的重質(zhì)量型聚丙烯網(wǎng)片(Bard Mesh)和大孔徑多纖維絲編織的輕質(zhì)量聚丙烯網(wǎng)片(Ultrapro)，結果表明，重質(zhì)量型網(wǎng)片的極限載荷在植入1個月時為59.3 N，到植入5個月時降至36.0 N；而輕質(zhì)量型網(wǎng)片在植入1個月時的極限載荷為61.5 N，5個月時降至37.8 N。Zorn等[20]將TVT和SPARC與SIS對比植入鼠腹壁缺損模型12個月后，雖然TVT和SPARC均是由大孔徑、單纖維絲結構的聚丙烯組成，但SPARC在植入后12個月其力學性能并未發(fā)生改變，而TVT的極限載荷卻顯著下降。但目前大部分生物力學結果是基于外科疝修補網(wǎng)片的研究模型，對于盆底修補術網(wǎng)片的基礎研宄和臨床數(shù)據(jù)較少。

目前，國際上認為首選的盆底網(wǎng)片應該是輕型、大孔徑、單纖維絲編織的聚丙烯網(wǎng)片[21]，因其具有良好的生物相容性和較小的異物反應。近年來隨著材料學和技術的不斷發(fā)展，輕型鈦化聚丙烯網(wǎng)片應運而生，并在臨床上逐漸普及應用。該網(wǎng)片在保持傳統(tǒng)聚丙烯網(wǎng)片的強度和抗張力的優(yōu)點基礎上，降低了聚丙烯材料的質(zhì)量，同時采用大孔徑及高孔隙率的設計，此外，網(wǎng)片表面還有2 nm的鈦金屬涂層，增加了材料惰性的同時，又有良好的親水性，能夠貼合人體組織，提高了網(wǎng)片的組織相容性，有效地減少了網(wǎng)片攣縮及術后并發(fā)癥的發(fā)生。一項應用輕型鈦化聚丙烯網(wǎng)片在改良全盆底重建術中的近期臨床結局分析結果顯示，其客觀治愈率達100%，主觀滿意度達94.1%，術后無網(wǎng)片暴露及侵蝕發(fā)生，5.6%的患者術后出現(xiàn)新發(fā)輕度SUI。其對于前中盆腔POP近期療效肯定，術后網(wǎng)片相關并發(fā)癥發(fā)生率低，是一個有應用前景的盆底植入材料。但由于隨訪時間較短，目前應用例數(shù)較少，遠期療效有待進一步研究[22]。

2 生物材料補片

根據(jù)來源分為自體移植物(采用患者自身組織，如腹直肌筋膜)，同種異體移植物(尸體筋膜)和異種移植物(豬或牛來源的脫細胞膠原)。如果這些膠原移植物沒有交聯(lián)，則認為是可吸收網(wǎng)片，隨著時間推移，會降解并迅速失去強度。其原理是隨著材料的降解，瘢痕組織長入移植部位來提供修復強度，前提是患者沒有膠原代謝障礙的問題。如果移植的膠原是經(jīng)過交聯(lián)的，移植物被基質(zhì)金屬蛋白酶的降解就會被抑制，所以這些移植物則被認為是不可吸收的，與合成材料類似。

2.1 自體移植物材料

自體移植物材料取自患者自身組織如直肌筋膜和闊筋膜，在SUI 手術中已經(jīng)應用很久。自體移植物優(yōu)于合成材料的一個主要特點是網(wǎng)片侵蝕及暴露的情況很罕見[23]。另外，使用自體移植物的一個潛在的缺點是SUI患者自身結締組織可能天生薄弱，故導致手術失敗及復發(fā)。盡管如此，根據(jù)研究顯示其總體長期成功率可達90%以上[24-25]。但目前在盆底重建手術中較少應用。

單軸拉伸試驗結果顯示自體直肌筋膜在植入兔陰道和腹壁后，其極限拉伸強度和楊氏模量無顯著降低，但是移植物的表面積卻減小了50%，說明發(fā)生了顯著的降解[26-27]。Choe等[28]比較了自體材料吊帶的力學特性，包括真皮、筋膜及陰道黏膜，結果顯示，闊筋膜的極限載荷最高(217 N)，其次是真皮(122 N)，最后是直肌筋膜和陰道黏膜(均為42 N)。自體直肌筋膜在植入大鼠皮下4個月后并沒有表現(xiàn)出抗張強度顯著下降[29]?？傊陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)在植入宿主體內(nèi)12～16周時，自體移植物材料的力學性能并未發(fā)生顯著改變。

自體筋膜植入后會出現(xiàn)輕度至中度的炎癥反應，中度膠原蛋白沉積并且長時間之后移植物會發(fā)生一定程度的組織重塑。Hilger等[27]研究發(fā)現(xiàn)，人體尸體皮膚和自體筋膜植入新西蘭白兔陰道及腹壁6周和12周后，組織學分析表明，與有孔豬真皮和豬膠原蛋白涂層聚丙烯網(wǎng)片相比，自體筋膜炎癥反應和新生血管形成相對輕微，膠原蛋白形成為中度。Jeong等[25]描述了類似的結果，當自體筋膜植入兔眼瞼下8周時，炎癥反應和新生血管形成最少。

2.2 同種異體移植物

用于盆底重建的同種異體移植物通常由筋膜組成。移植物供體都會進行傳染性疾病篩查，而后移植物進行清洗，冷凍干燥和γ射線照射以根除任何感染性或免疫原性物質(zhì)。然而，這些移植物的問題在于，它們通常由結締組織薄弱的老年人捐獻；另外，在冷凍干燥和脫水過程也可能會導致材料的抗拉強度下降[30]。而尸體移植物在一定程度上具有避免出現(xiàn)供體部位并發(fā)癥問題的優(yōu)勢，但在有效性方面存在爭議。一些研究顯示，尸體筋膜與自體筋膜相比，對于治療SUI，兩者2年的客觀治愈率相似，均在90%左右[31]。但是，另外有研究顯示，經(jīng)尿動力學檢查發(fā)現(xiàn)42%的尸體移植物的患者會出現(xiàn)SUI，而用自體移植物的患者并沒有出現(xiàn)SUI[32]。

Hilger等[27]將人類尸體真皮和自體筋膜分別植入兔陰道12周后取材進行單軸拉伸試驗，結果顯示，尸體真皮極限載荷減少了86.6%，而自體筋膜僅減少了28.6%。Walter等[33]報道發(fā)現(xiàn)，將尸體筋膜植入兔陰道12周后，其抗拉強度減少近90%。相反的，Rice等[34]發(fā)現(xiàn)尸體真皮植入皮下60 d后，其抗拉強度從植入前的0.142 MPa增加到0.226 MPa。但是目前的研究顯示異體移植物植入后的生物力學特征改變結果存在爭議，這可能與所用的同種異體移植物類型不同，不同的動物研究，植入部位不同及評估的時間點不同有關。

目前對于異體移植物在宿主體內(nèi)的組織相容性以及是否降解問題存在爭議，有研究認為人類尸體真皮和尸體筋膜能夠很好地結合到動物模型的腹壁[35-36]及腹直肌表面[34,37]，包括鼠、兔及豬等，引起中度成纖維細胞進入，新生膠原形成及新生血管形成。另有研究顯示，人類尸體真皮植入兔陰道12周后，材料仍能夠很好地與陰道組織相結合，但是，其會出現(xiàn)高度碎片化的結構，故可能存在在體內(nèi)降解的情況[27]。目前異體移植物在臨床上應用較少。

2.3 異種移植物

主要來源于動物豬和牛的一些移植物，已被用于盆底手術。這些移植物取材后經(jīng)過一系列處理，脫細胞并使其脫離免疫原性。另外，必須是符合FDA規(guī)定的動物來源及疫苗接種狀態(tài)[38]。豬真皮可以通過使用己二異氰酸酯進行人工交聯(lián)，從而避免酶的消化[39]。臨床研究表明，與合成材料吊帶或自體筋膜相比，豬真皮的控尿率較低(近80%)，并且因復發(fā)而再次手術的風險增加。豬小腸黏膜下層(small intestine submucosa,SIS)對于SUI的治愈率在2年和4年隨訪時為79%到93%[40-41]。但是，也有研究提出了SIS不能嚴格的脫細胞，故可能含有豬的DNA[42]。研究顯示，非交聯(lián)的豬真皮膠原基質(zhì)在3個月內(nèi)就會快速發(fā)生降解，從而降低力學完整性。但是，經(jīng)過交聯(lián)的豬真皮膠原基質(zhì)能夠更好地抵抗降解并保持其力學完整性至少3個月，而SIS在植入兩年后仍能維持其力學強度[43]。但遠期臨床療效有待進一步研究。

研究顯示，交聯(lián)的程度能夠影響降解率及宿主的炎癥反應程度。經(jīng)過交聯(lián)的異種移植物引起的細胞浸潤較輕，因此局部膠原蛋白的重塑及移植物的降解亦較輕[16]。相反，非交聯(lián)的異種移植物引起較多的細胞浸潤，故降解速率和膠原蛋白的形成較快[44]。

3 復合材料

復合材料網(wǎng)片是使用合成材料和生物材料的結合，期望能夠改善網(wǎng)片與組織的組織相容性及減少并發(fā)癥的發(fā)生。Vypro mesh是由聚糖乳酸910(可吸收)和聚丙烯纖維(不可吸收)組成，與可吸收材料相比增加了壽命。盡管它有大的網(wǎng)孔，但是這些網(wǎng)孔在有張力的情況下會迅速崩潰。相應地，Vypro植入物用在盆底時通常會形成周圍的致密瘢痕組織[45]。聚丙烯網(wǎng)片與膠原蛋白(豬膠原蛋白Pelvitex、Avaulta plus)的涂層可能會改善其與組織的生物相容性。然而，這種影響是有限的，無法彌補網(wǎng)片結構不合適的不利影響[13]。研究表明，將輕質(zhì)部分可吸收聚丙烯網(wǎng)片(ArtisynTMY型網(wǎng)片)與單純聚丙烯網(wǎng)片植入大鼠陰道12周后，輕質(zhì)部分可吸收聚丙烯網(wǎng)片引起的炎癥反應以及纖維包裹均較重，因此認為，在聚丙烯網(wǎng)片中添加可吸收成分并沒有起到優(yōu)化網(wǎng)片的作用[46-47]。

4 植入材料在植入后的改變對于臨床結局的影響

4.1 生物力學特性

總體上來講，生物材料失敗的原因在于植入后酶的降解作用，導致其機械支撐力和修復作用減弱。這特別表現(xiàn)在非交聯(lián)異種移植物上。而化學交聯(lián)能夠預防降解并且改善其力學結果。然而不幸的是，這些力學結局在患者身上是如何體現(xiàn)的目前尚缺少臨床證據(jù)。自體移植物在目前的臨床實踐中是最成功的生物材料，并且研究結果支持其長期力學性能的穩(wěn)定。但是，自體移植物本身有一定的局限性，包括需要從相應的供體部位獲取。然而，尸體組織來源的移植物應用避免了上述局限性，但其質(zhì)量有賴于供體的年齡及合并癥，這些可能會導致移植物力學性能的改變，亦是導致研究結果不同的一個混雜因素。這與目前已知的臨床研究結果一致，那就是同種異體移植物的客觀治愈率要低于自體移植物。

有研究表明，聚丙烯材料能夠維持其形態(tài)和強度長達24周[20,48-49]。但也有研究顯示，植入后其剛度會增加[19,50]。而聚丙烯材料主要的問題在于其嚴重的術后并發(fā)癥，特別是陰道或尿道部位的網(wǎng)片暴露(達10%～14%)。研究表明，由于植入后網(wǎng)片的剛度增加，通過應力遮擋效應從而使得下方陰道壁組織發(fā)生降解、退化[51]。這類似于骨科手術金屬植入物對周圍骨骼的影響。這種影響可能導致周圍陰道組織變薄，故易發(fā)生網(wǎng)片侵蝕及暴露。

4.2 組織相容性

生物材料植入后會引起宿主體內(nèi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。一些生物材料特別是SIS，可以吸引M1型巨噬細胞從而導致組織重塑。而聚丙烯材料植入后機體無法與其融合或整合為一體，所以像M2型巨噬細胞就會更加聚集[52]。

研究顯示，有些患者會對不可吸收的材料產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應。而持續(xù)的炎癥反應能夠使降解酶類表達上調(diào)；盡管這些降解酶不能降解網(wǎng)片材料，但是可以破壞網(wǎng)片周圍的細胞外基質(zhì)成分，從而導致組織薄弱而發(fā)生網(wǎng)片暴露。另外，持續(xù)的炎癥反應還能夠引起成纖維細胞的活化，從而使得膠原蛋白過度沉積并包裹移植物，形成明顯的纖維包裹。少量的纖維化對于SUI的修補是有益的，它能夠?qū)δ虻缐毫μ峁┓€(wěn)定的支撐力。然而過度纖維化會導致網(wǎng)片攣縮，從而引起排尿功能障礙、疼痛及性交痛。在POP的治療中，這種過度的纖維化會導致網(wǎng)片暴露，對于盆底重建類手術是一個挑戰(zhàn)，臨床處理棘手。盡管如此，大多數(shù)的觀察研究顯示，大部分應用網(wǎng)片的盆底重建對于患者來講還是獲益的，并且一定程度的纖維化對于手術治療是有幫助的，但是過度纖維化是有害的。

在臨床研究中顯示，與聚丙烯網(wǎng)片相比，自體筋膜植入通常來講能夠很好地與宿主組織相結合，炎癥反應及移植物重塑反應較輕[53]。但需要注意的是，這些關于人類宿主的臨床研究大多是來自于臨床手術失敗的病例。所以我們也很難判斷出是否所有成功的案例中，自體組織都能夠完全與宿主組織結合并重塑。非交聯(lián)的異體移植物由于降解速率較快，故臨床失敗率較高[27,54]。而交聯(lián)的異體移植物能夠避免以上問題，但是也與合成網(wǎng)片類似，同樣能夠引起機體持續(xù)的炎癥反應，從而很難與宿主組織整合并重塑。這最終導致了移植物周圍的纖維包裹。因此，異種移植物植入后其降解與宿主新生組織的替代之間的平衡顯得尤為重要。

移植物與宿主組織之間的關系差別可由于移植物材料的不同及宿主不同所導致。有研究顯示，大約有15%的人對鎳過敏，而超過80%的人長期接觸鎳后也會變得敏感[55]，但也有一些應用脫細胞的細胞外基質(zhì)使得肌肉組織再生的成功報道[56]。因此，免疫系統(tǒng)對于任何異體材料的免疫應答是復雜的、動態(tài)變化的及具有個體差異性。事實上，聚丙烯材料在植入腹壁疝模型后會引起較輕微的不良反應，而在用于盆底重建手術中時，就會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥問題，這與其在特定部位的宿主反應及生物力學差異有關[57]。這些反應的差異已經(jīng)在綿羊模型中得到證實[58]，但還需要相關的動物模型來進行更長時間的研究[59]。

5 未來展望

臨床研究表明，合成材料和生物材料在盆底功能障礙性疾病的手術治療中均有良好的效果。但是，對于聚丙烯網(wǎng)片植入引起的網(wǎng)片相關并發(fā)癥問題已經(jīng)引起婦科泌尿醫(yī)生的廣泛關注。在預測移植物的效果及其對于動態(tài)壓力的反應時，需要同時考慮植入材料的組織相容性和生物力學特性。顯然，對于聚丙烯網(wǎng)片缺乏足夠的臨床前評估，因此有學者提出了幾個可能使新材料的開發(fā)更加安全的措施[60]：① 更好地了解盆底的力學特征，移植物材料需滿足其力學需要；② 移植物材料在長期受力情況下的計算機建模；③ 對網(wǎng)片植入效果較好的人群及有嚴重并發(fā)癥的人群進行免疫反應的比較(包括生化標記，基因組標記及非侵入性成像)；④ 建立良好的動物模型；⑤ 建立標準化的評估標準，包括對移植物材料的體內(nèi)及體外性能的評估，從而能夠更準確地比較植入材料的差別。

綜上，研發(fā)具備更好組織相容性、持久性，并且具有良好生物力特征的新型盆底植入材料，是目前國際研究熱點和臨床亟待解決的關鍵問題，需要包括再生醫(yī)學、生物材料學及臨床醫(yī)生之間多學科的協(xié)作。