韓增燦

鄄城縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 274600

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死，其致死、致殘率均較高，在臨床較為常見［1-2］。臨床上對于此類患者多選用溶栓治療，包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓等，其中以靜脈溶栓的方式應(yīng)用最為普遍［3］。盡管靜脈溶栓能在血管再通、恢復(fù)腦組織供血等方面發(fā)揮積極效用，但溶栓治療后出現(xiàn)的再灌注損傷仍不可輕視，現(xiàn)已成為目前臨床亟須解決的難題［4］。文獻(xiàn)報(bào)道，新型藥物法舒地爾在治療腦梗死、心肌梗死方面均有顯著效用［5-6］，但有關(guān)其對ACI 靜脈溶栓后再灌注損傷的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制尚無定論。故本研究選取2019 年1 月至2019 年12 月本院收治的92 例經(jīng)靜脈溶栓治療的ACI患者并展開對照性研究，分析了法舒地爾對ACI患者溶栓治療后再灌注損傷和微循環(huán)指標(biāo)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為初次發(fā)病，發(fā)病時間≤4 h，患者存在局灶性神經(jīng)損害癥狀及體征；③腦功能損害體征出現(xiàn)超過1 h，出現(xiàn)肢體癱瘓；④經(jīng)CT 檢查排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；⑤無出血傾向，近期無重大手術(shù)史；⑥年齡18～80 周歲；⑦神志清醒，同意配合本研究治療及檢測方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血，近3 個月內(nèi)有頭顱外傷史及心肌梗死史；②存在活動性出血或明顯創(chuàng)傷者；③合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能不全者；④血壓≥180/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）者；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病、凝血系統(tǒng)異常者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦對本研究所用藥物過敏。選取2019 年1 月至2019 年12 月本院收治的92 例經(jīng)靜脈溶栓治療的ACI 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各46 例。對照組：男28 例，女18 例；年齡范圍41～77 歲，年齡（59.74±8.69）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.14±2.32）kg/m2；合并疾?。焊哐獕?4 例，糖尿病6 例；梗死部位：前循環(huán)梗死36 例，后循環(huán)梗死9 例，前后循環(huán)梗死1 例。觀察組：男29 例，女17 例；年齡范圍43～78 歲，年齡（60.38±8.83）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.36±2.28）kg/m2；合并疾病：高血壓23例，糖尿病4例；梗死部位：前循環(huán)梗死37例，后循環(huán)梗死8 例，前后循環(huán)梗死1 例。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并疾病、梗死部位等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），均衡可比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法 對照組給予靜脈溶栓治療及常規(guī)治療，具體如下：注射用阿替普酶（rt-PA，德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；注冊證號S20160055）0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，先靜脈推注總劑量的10%，余量于60 min內(nèi)靜脈滴注完畢；可結(jié)合患者病情應(yīng)用胺碘酮抗心律失常、20%甘露醇脫水降顱壓、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉護(hù)腦等，期間注意嚴(yán)格監(jiān)控患者血壓、血糖及血脂指標(biāo)，維持水電解質(zhì)平衡，并防止感染等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加予法舒地爾治療，取鹽酸法舒地爾注射液（成都倍特藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20123204）30 mg，溶于100 ml 生理鹽水后靜脈點(diǎn)滴，時間為30 min；3次/d。兩組患者均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①再灌注損傷：于治療前后，采集兩組晨起空腹靜脈血，離心分離血清置于-80℃保存用以檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)：血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）采用比色法（試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司），丙二醛（malondialdehyde，MDA）采用硫代巴比妥酸比色法（試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司）。②微循環(huán)：于兩組治療結(jié)束后，采用FV-5018型彩色多普勒血管檢測儀檢查患者腦內(nèi)血流動力學(xué)指標(biāo)，包括大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和基底動脈（basilar artery，BA）的收縮期血流速度（Vs）、舒張期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）。③神經(jīng)功能相關(guān)因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100-β）水平（試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司）。④神經(jīng)功能缺損情況及生活質(zhì)量：于治療前后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［8］評估患者神經(jīng)缺損功能，該量表共有15 個項(xiàng)目，總分0～45 分，分值越低提示神經(jīng)功能情況越好；采用《腦卒中專門化生存質(zhì)量量表（Stroke-specific Quality of Life，SS-QOL）》［9］評估患者生活質(zhì)量，該量表共有12 個維度共49 個項(xiàng)目，總分49～245分，分值越高提示生活質(zhì)量越好。⑤記錄兩組治療期間用藥安全性情況，包括肝腎功能異常、血液系統(tǒng)異常、皮疹、發(fā)熱、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，對計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果各組均滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料均以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氧化應(yīng)激指標(biāo)對比 治療后，兩組患者的MDA指標(biāo)較治療前明顯下降，SOD 指標(biāo)明顯上升（均P＜0.05）；且觀察組治療后的MDA、SOD 指標(biāo)較對照組治療后變化得更為顯著（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對比（ ± s）

表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對比（ ± s）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)46 46 MDA（nmol/ml）治療前9.06±2.97 9.15±3.03 0.144 0.886治療后107.38±32.75a 94.53±25.71a 2.093 0.039治療后6.28±2.11a 7.46±2.34a 2.540 0.013 SOD（U/ml）治療前61.17±19.52 62.45±18.87 0.320 0.750

2.2 血流動力學(xué)指標(biāo)對比 治療后，觀察組BA 和MCA 的Vm、Vd、Vs 均明顯高于對照組（均P＜0.05），見表2。

2.3 神經(jīng)功能指標(biāo)對比 治療后，兩組患者的NSE、S100-β 指標(biāo)較治療前明顯下降（均P＜0.05），且觀察組治療后的NSE、S100-β 指標(biāo)較對照組治療后下降得更為顯著（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)對比（ ± s，μg/L）

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)對比（ ± s，μg/L）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)46 46 NSE治療前12.47±4.12 12.69±4.15 0.255 0.799治療后6.11±1.96a 7.52±2.34a 3.133 0.002治療后5.15±1.37a 6.08±1.96a 2.638 0.010 S100-β治療前9.86±3.22 10.02±3.31 0.235 0.815

2.4 神經(jīng)功能缺損情況及生活質(zhì)量對比 治療后，兩組患者的NHISS評分較治療前明顯下降，SS-QOL 評分明顯上升（均P＜0.05）；且觀察組治療后的NHISS、SS-QOL 評分較對照組治療后變化得更為顯著（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后NHISS、SS-QOL評分對比（ ± s，分）

表4 兩組治療前后NHISS、SS-QOL評分對比（ ± s，分）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)46 46 NHISS評分治療前18.25±2.34 18.43±2.41 0.363 0.717治療后192.45±11.62a 148.63±10.43a 19.034＜0.001治療后5.03±1.27a 6.32±1.36a 4.702＜0.001 SS-QOL評分治療前85.67±6.57 86.12±6.84 0.322 0.748

2.5 安全性評價 兩組患者均未發(fā)生肝、腎功能及血液系統(tǒng)異常等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。觀察組中出現(xiàn)皮疹1 例、發(fā)熱1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%；對照組出現(xiàn)頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.17%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.345，P＞0.05）。

3 討論

在腦梗死發(fā)病早期，對患者進(jìn)行靜脈溶栓治療可以幫助已閉塞的血管盡早實(shí)現(xiàn)再通功能，使此區(qū)域血供恢復(fù)正常，從而達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)組織功能的目的，幫助患者恢復(fù)正常功能及生活［10］。然而在腦梗死患者閉塞的腦血管再通后，部分病側(cè)的神經(jīng)缺失反而加重，出現(xiàn)再灌注損傷的現(xiàn)象，極大地影響患者后續(xù)恢復(fù)［11］。因此，探尋有效改善溶栓治療后再灌注損傷的措施十分重要。

研究顯示，腦梗塞后缺血再灌注損傷的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、自由基損傷等眾多因素有關(guān)［12］。腦缺血再灌注時會產(chǎn)生大量氧自由基，使血腦屏障受損，血管通透性大幅增加，血液外滲進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，最終造成出血性轉(zhuǎn)化［13］。MDA是氧自由基與生物膜不飽和脂肪酸反應(yīng)后的代謝產(chǎn)物，出現(xiàn)再灌注損傷時MDA 水平會顯著升高，其表達(dá)水平間接地反映著組織細(xì)胞受自由基攻擊的損傷程度；SOD 是機(jī)體清除氧自由基所必需的酶，能抗氧化拮抗自由基損害，其水平間接反映機(jī)體抗氧化應(yīng)激損傷的能力，二者的水平可提示腦缺血再灌注損傷程度［14］。本研究結(jié)果顯示，與對照組治療后相比，觀察組治療后的MDA 水平明顯下降，SOD 水平明顯上升，提示法舒地爾對ACI 患者溶栓治療后再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，能明顯降低患者再灌注損傷程度。法舒地爾是一種新型細(xì)胞Ca 離子拮抗劑及Rho 激酶抑制劑，其能夠過拮抗巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)，有效減少炎性因子表達(dá)，從而減輕再灌注損傷［15］。

表2 兩組血流動力學(xué)指標(biāo)對比（ ± s，cm/s）

表2 兩組血流動力學(xué)指標(biāo)對比（ ± s，cm/s）

組別例數(shù)Vm Vd Vs觀察組對照組t值P值46 46 BA 29.17±2.15 21.03±2.03 18.671＜0.001 MCA 76.98±8.77 66.54±7.93 5.989＜0.001 BA 20.15±2.63 15.37±2.06 9.704＜0.001 MCA 46.64±5.12 40.02±4.38 6.664＜0.001 BA 55.67±4.11 46.92±4.83 9.358＜0.001 MCA 103.48±10.52 92.06±9.58 5.444＜0.001

亦有學(xué)者認(rèn)為，腦梗死患者腦組織血流重新恢復(fù)后，缺血區(qū)可能并未得到充分的重新灌注，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象，進(jìn)而造成缺血區(qū)繼續(xù)缺血、損傷加重，其發(fā)生被認(rèn)為與微循環(huán)障礙有關(guān)［16-17］。MCA 和BA是腦組織血供的重要血管，檢測二者血液動力學(xué)指標(biāo)幫助判斷腦組織血供情況，評估腦血管血液循環(huán)情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組BA 和MCA 的Vm、Vd、Vs 均明顯高于對照組，提示法舒地爾能明顯改善后循環(huán)缺血患者血流動力學(xué)指標(biāo)，改善動脈血管微循環(huán)。研究顯示，法舒地爾能阻斷血管收縮過程中的肌球蛋白輕鏈磷酸化繼而將血管擴(kuò)張，有效抑制血管痙攣，同時其還有助于降低腦內(nèi)內(nèi)皮素-1 含量，改善血液流變學(xué)并提高腦組織血液循環(huán)量，發(fā)揮缺血腦組織的保護(hù)作用，這可能也是法舒地爾減輕患者再灌注損傷程度的機(jī)制之一［18-19］。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后的NSE、S100-β神經(jīng)功能指標(biāo)及NHISS、SS-QOL 評分明顯優(yōu)于對照組治療后，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示法舒地爾有助于減輕神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者生存質(zhì)量，且治療安全性較高。一方面，法舒地爾能有效抑制神經(jīng)凋亡保護(hù)腦神經(jīng)，并加速Ca 離子濃度恢復(fù)以維持腦內(nèi)線粒體正常功能，發(fā)揮保護(hù)腦組織作用；另一方面，加予法舒地爾后患者的再灌注損傷得到明顯改善，因而有效提升了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況及治療后的生活質(zhì)量。

綜上所述，應(yīng)用法舒地爾能有效減輕ACI 患者溶栓治療后再灌注損傷程度，改善患者微循環(huán)指標(biāo)及神經(jīng)功能指標(biāo)，提升患者生活質(zhì)量，且安全性良好，值得臨床進(jìn)一步研究。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。