肖霞 過雪丹 趙帆 黃培

南京醫(yī)科大學附屬無錫第二醫(yī)院腫瘤科 214002

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，占中國總癌癥發(fā)病人口的20%和27.3%［1］。其中約80%為非小細胞肺癌，一般表現為咳嗽、咯血、胸痛等癥狀，少部分患者可因腫瘤細胞產生內分泌物質而出現非轉移性的全身癥狀，包括重癥肌無力、多發(fā)性肌肉神經痛、骨關節(jié)綜合征等。副腫瘤性肌炎綜合征發(fā)病隱匿，在臨床中容易引起漏診或誤診。筆者在此報道1 例以皮肌炎為首發(fā)癥狀的非小細胞肺癌術后復發(fā)患者的診治經過，為臨床一線的醫(yī)生提供參考。

1 病例報告

患者，女，70歲，既往無皮肌炎、腫瘤病史，否認相關家族史。2018 年5 月因反復咳嗽咳痰伴痰中帶血2 月至本院就診，CT 發(fā)現右下肺占位，大小約5.1 cm×5.3 cm，癌胚抗原（CEA）16.19 ng/ml，擬診右肺癌，遂行胸腔鏡下右下肺葉切除+淋巴結清掃術，術后病理：右下肺中分化腺癌，部分分化較差，術后分期pT3N0M0，表皮生長因子受體（EGFR）21 外顯子L858R 突變，ALK、ROS-1 陰性。術后予含鉑方案化療4 周期，末次化療時間2018 年9 月，后復查CT 無陽性病灶，CEA降至正常。

2019 年7 月因乏力伴低鉀血癥至當地衛(wèi)生院就診，補鉀治療期間發(fā)現肝功能異常，經多種保肝治療后谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）仍有上升趨勢，且訴有輕度雙下肢酸痛無力癥狀，面頸部可見紅斑及糠狀脫屑，病因不明，無病毒性肝炎及藥物性肝損證據，高度懷疑風濕免疫性疾病，遂轉診至本院風濕內科就診。

2019年9月血液學檢查提示：磷酸肌酸激酶（CPK）7 874 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）181.0 U/L，血沉8.0 mm/h，肌鈣蛋白正常，風濕免疫抗體陰性，ALT 322 U/L，AST 3 144 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 296 U/L，肌電圖符合肌源性損傷，患者拒絕行肌肉活檢，結合患者癥狀及肌酶升高、肌電圖結果診斷皮肌炎。予糖皮質激素美卓樂（甲潑尼龍片）16 mg bid po 治療后癥狀未見明顯緩解，ALT、AST、CPK、CK-MB、LDH 仍有上升趨勢。2019 年10 月復查：CEA 46.35 ng/ml，LDH 1 158.0 U/L，ALT 366.5 U/L，AST 191.6 U/L，CPK 2 422.9 U/L，CK-MB 139.4 U/L，胸腹盆增強CT 提示右肺門、縱隔及右側鎖骨上淋巴結腫大，考慮轉移，肝左葉有1.8 cm的結節(jié)，考慮轉移，左肺下葉可見磨玻璃小結節(jié)。結合腫瘤標志物及CT考慮肺癌術后復發(fā)，遂轉至本科就診。

該患者肺癌術后復發(fā)，伴右肺門、縱隔及右側鎖骨上淋巴結、肝轉移，此時患者肝酶約正常值的5 倍，盡管血清膽紅素處于正常范圍，但使用抗腫瘤藥物仍有風險，但考慮到肝酶升高與疾病本身有關，與患者溝通說明有肝功能衰竭致死亡風險后，患者仍要求積極治療，遂于2019年10月底予易瑞沙（吉非替尼片）250 mg qd聯合美卓樂16 mg bid po，同時密切復查肝功能。治療后面部皮疹減退，雙下肢肌無力癥狀逐漸緩解，肝酶下降。2020 年1 月復查：CEA 4.13 ng/ml，

LDH 445 U/L，ALT 138.0 U/L，AST 112 U/L，CPK 151.3 U/L，CK-MB 9.6 U/L，各項指標明顯下降，CT 提示右肺門、縱隔及右側鎖骨上淋巴結及肝轉移灶明顯縮小，療效評價PR（-40%）。目前已停用激素，出院后繼續(xù)易瑞沙靶向治療，病情穩(wěn)定。

2 討論

副癌綜合征指那些非腫瘤侵犯直接引起的腫瘤相關解剖或功能異常，包括內分泌代謝異常、骨關節(jié)病變、皮膚組織改變及神經肌肉系統(tǒng)改變等。其中副腫瘤肌炎綜合征與腫瘤發(fā)病密切相關且積極控制腫瘤后肌炎癥狀可以明顯緩解［2］，發(fā)病隱匿，誤診率和漏診率高，常發(fā)生于50歲以后，女性多于男性。有關副腫瘤肌炎綜合征的發(fā)病機理目前研究甚少，Arouche Delaperch L 等［3］認為這可能與腫瘤引起的自身相關抗體抑制肌細胞的增殖和促進肌纖維的萎縮有關。Pinal-Fernand L 等［4］認為與腫瘤表達的自身抗原基因誘導機體自身免疫反應有關。腫瘤細胞因具有免疫原性可導致機體產生相應抗體，而這些抗體可能與肌肉、皮膚軟組織中的相似抗原成分產生交叉免疫反應，從而導致皮膚肌肉組織發(fā)生炎性病變［5］。

接診乏力伴低鉀血癥、肝功能異常的患者，首先在以下疾病中鑒別：藥物性肝功能損害、病毒性肝炎、自身免疫性肝病，消化道疾病以及腫瘤肝轉移。一開始接診醫(yī)生因措施有限未行進一步的檢查明確病因，僅予保肝、補鉀等對癥支持治療達2 個月，延誤病情。慶幸的是在診療過程中發(fā)現患者出現面部皮疹伴有肌無力，懷疑風濕免疫性疾病并及時轉診。

依據Dalakas MC 和Hohlfeld R［6］提出的皮肌炎診斷標準：（1）進行性近端和對稱性肌肉無力；（2）肌肉活檢顯示肌炎的特征性改變；（3）血清骨骼肌酶水平升高；（4）肌電圖三聯征改變；（5）典型皮膚改變。該患者臨床癥狀典型，在無肌肉活檢的情況下結合肌酶升高和肌電圖改變可診斷皮肌炎。皮肌炎是一種主要以皮膚和肌肉病變?yōu)樘卣鞯囊粤馨图毎櫈橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，確切的病因尚不明確，一般認為與遺傳和病毒感染有關。

從皮肌炎的治療來看，經過1 個月的甲潑尼龍治療癥狀緩解并不明顯，血清骨骼肌酶較前下降但并不理想。考慮與以下原因有關：（1）糖類固醇皮質激素劑量不夠，按潑尼松標準劑量計算為0.5～2.0 mg/（kg·d）；（2）患者為難治性皮肌炎，需要長時間激素治療控制，甚至需要采用免疫抑制劑；（3）腫瘤復發(fā)引起的腫瘤性皮肌炎常常治療效果不佳。超過3%皮肌炎患者伴發(fā)惡性腫瘤，皮肌炎可先于惡性腫瘤出現，也可能同時或晚于腫瘤發(fā)生，皮肌炎的發(fā)病與惡性腫瘤明顯相關，尤其是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌以及非霍奇金淋巴瘤［7］。陳盼等［8］認為對于年齡大于50 歲，在確診皮肌炎1 年內的患者應積極檢測腫瘤相關指標。唐子猗等［9］認為皮肌炎容易合并惡性腫瘤，對高齡伴發(fā)典型皮疹、血沉水平升高的無關節(jié)受累的皮肌炎患者需進行惡性腫瘤篩查。

鑒于CEA 的升高進一步復查胸腹盆CT，發(fā)現右肺門、縱隔及右側鎖骨上淋巴結、肝轉移。該患者右下肺中分化腺癌術后1 年余復發(fā)轉移，既往無皮肌炎病史，此次腫瘤復發(fā)以皮肌炎為首發(fā)癥狀，且經激素單藥治療效果不佳，在積極抗腫瘤治療有效的同時皮肌炎癥狀明顯緩解，符合肺癌引起的副癌綜合征的特點。關于副腫瘤性肌炎綜合征的治療，我們的目標必須是積極抗腫瘤治療，同時給予糖皮質激素，治療潛在的癌癥通常是治療副腫瘤性肌炎綜合征最有效的方法。根據CSCO 指南對于EGFR21 突變的晚期NSCLC 患者一線首選EGFR-TKI 治療?；颊咴谝兹鹕陈摵厦雷繕分委?個月后癥狀緩解，血清骨骼肌酶下降，復查CT亦較前縮小，治療有效。另外，在后期隨訪的檢查中不僅可依據腫瘤相關抗原及影像學檢查，亦可參考患者的皮肌炎表現及血清骨骼肌酶水平。

總之，筆者在此建議不僅應對腫瘤患者警惕副癌綜合征的發(fā)生，而且要對皮肌炎的患者排除腫瘤的可能。值得一提的是，依據2018 年NEJ026 Ⅲ期臨床試驗研究［10］顯示，對于EGFR 突變的晚期NSCLC 患者采用A+T 模式（厄洛替尼聯合貝伐珠單抗）治療效果更優(yōu)，然而在皮肌炎患者應用抗血管生成治療是否合適尚有爭議，有待進一步的研究探索。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。