謝漫 周婷 曾迎春

1揭陽市人民醫(yī)院 522000；2廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 510150

認知障礙是指由于年齡、疾病或損傷等因素所致的語言、學習、記憶、感知運動、執(zhí)行和社會認知等認知功能損害，包括阿爾茨海默病、血管性癡呆及輕度認知功能障礙等［1］。認知障礙對患者生活質(zhì)量造成嚴重影響，并加重家庭主要照顧者和社會負擔，這對認知康復(fù)提出了極大挑戰(zhàn)。臨床認知障礙治療主要集中在行為學干預(yù)、運動鍛煉和藥物療法3個方面［2］。其中藥物治療副作用較大，包括加重腦可塑性損害等［3］。行為學和運動干預(yù)治療存在患者依從性欠佳且缺乏完善的理論基礎(chǔ)等缺陷。因此，如何基于理論構(gòu)建更為有效認知康復(fù)干預(yù)對促進患者認知功能康復(fù)和提高生存質(zhì)量尤為重要。近年來，隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）可塑性的發(fā)現(xiàn)，認知康復(fù)治療更是成為神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域的研究熱點。CNS 的發(fā)育和結(jié)構(gòu)并不是一成不變，而是動態(tài)的，這是CNS 的重要特性，即CNS 的可塑性，也是神經(jīng)康復(fù)的理論基礎(chǔ)［4］。CNS 的可塑性可理解為CNS 為機體內(nèi)外環(huán)境的變化而進行的結(jié)構(gòu)和功能的適用性改變［5］。其可塑性存在關(guān)鍵期，在關(guān)鍵期內(nèi)CNS 對環(huán)境和經(jīng)驗高度敏感［6］。因此，適當?shù)沫h(huán)境和社交干預(yù)有利于CNS正常發(fā)育和損失修復(fù)［7］。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境刺激和社交互動的增加可促進認知行為表現(xiàn)；反之，這些刺激的減少則會加劇由于疾病、損傷或年齡等因素所致的認知能力的下降［8］。認知障礙患者維持正?；顒右残枰鄠€維度的認知功能共同作用，包括感知覺、視覺、記憶和社交刺激等。而豐富環(huán)境（enriched environment，EE）是一種可提供多感官刺激、運動和社會交互作用的環(huán)境模式［9］。研究表明，EE 干預(yù)與CNS 的可塑性密切相關(guān)，不僅影響大腦的正常發(fā)育，而且可改善大腦損傷后的功能康復(fù)［10］?；趦?nèi)源性神經(jīng)再生的誘導(dǎo)和促進作用，EE 在神經(jīng)康復(fù)治療中將具有很大的發(fā)展空間和應(yīng)用前景［11］。而且EE 作為一種提高認知能力的治療策略，正逐漸由動物模型試驗擴展至臨床認知康復(fù)應(yīng)用研究。本文旨在對EE 的作用機制及其在認知障礙康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用進行系統(tǒng)的綜述，以期為EE 在認知康復(fù)領(lǐng)域的進一步應(yīng)用和研究提供參考依據(jù)。

1 豐富環(huán)境的概述

EE 作為一種正性的環(huán)境模式，開始應(yīng)用于神經(jīng)認知康復(fù)領(lǐng)域［12］。其概念最早由加拿大科學家Hebb［13］在1947 年提出，Hebb 發(fā)現(xiàn)生活在豐富家庭環(huán)境中的兔子與生活在標準實驗室的兔子相比，其解決問題的能力和學習行為明顯提高，從而發(fā)現(xiàn)了EE 與認知和行為改善之間的聯(lián)系。Rosenzweig 等［14］學者于1978年正式將EE 定義為“復(fù)雜的非生物刺激和社會刺激的聯(lián)合”。相對于人類標準環(huán)境而言，EE 多指能促進感覺、認知及行為能力提高的居住條件，涵蓋生存環(huán)境與社會交往兩方面因素，體現(xiàn)復(fù)雜性和新穎性兩大特征［15］。EE 不僅強調(diào)外部環(huán)境的多樣化，更注重各種環(huán)境元素的疊加和交互作用，增加感覺、認知、運動和社會交往活動。雖然其理念由來已久，但其概念產(chǎn)生、作用機制和應(yīng)用多數(shù)源于基礎(chǔ)研究。目前，在臨床應(yīng)用中，EE 的定義尚未取得一個共識［16］。

EE 與CNS 的可塑性理論密切相關(guān)［17］，動物試驗研究已發(fā)現(xiàn)，EE 通過增加對機體感覺、認知、機動和社會刺激，可影響CNS的解剖結(jié)構(gòu)、功能及生化方面的改變，促進CNS的神經(jīng)再生過程，從而改善CNS功能，提高動物大腦功能和正性行為表現(xiàn)［18］。EE 對CNS 可塑性的影響表現(xiàn)在系統(tǒng)、細胞和分子水平，其作用機制涉及機體腦形態(tài)學和細胞發(fā)生學、分子生物學、神經(jīng)內(nèi)分泌和電生理學變化機制，進而引起大腦結(jié)構(gòu)、功能和行為的變化［19］。EE 可促進血管內(nèi)皮生長因子的表達進而促進神經(jīng)元的增殖分化，促進新生神經(jīng)元存活，促進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)塑造，增強神經(jīng)突觸傳遞的功能活動，并通過對神經(jīng)再生相關(guān)基因的調(diào)控，影響神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)以及體內(nèi)激素等信號物質(zhì)的產(chǎn)生和表達，進而促進神經(jīng)再生過程［15］。動物試驗發(fā)現(xiàn)，EE 可改善大腦功能，促使動物正性行為增加，具有更多探索行為，自發(fā)軀體活動增加，學習、記憶、認知功能及解決問題能力提高。同時具有調(diào)控情緒功能，有效減少焦慮、恐懼和抑郁行為［19-20］。然而，在動物模型中獲取的研究結(jié)果需進一步驗證是否適用于人類研究，探索其作用機制是否一致。

2 豐富環(huán)境干預(yù)的構(gòu)建

既往的研究熱點是通過感覺剝奪來探討環(huán)境和經(jīng)驗對神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的影響，近期通過運用EE 刺激模式，增加環(huán)境信息的輸入來探索環(huán)境對CNS的作用及機制成為研究熱點之一［21］。EE 干預(yù)已大量應(yīng)用于基礎(chǔ)動物模型研究，為CNS 的可塑性改變提供了一種新的干預(yù)理念［22］。近年來，對EE 在認知障礙的應(yīng)用也已逐步從動物模型試驗轉(zhuǎn)至臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，EE 干預(yù)可改善大腦功能，促進認知功能的恢復(fù)，在認知障礙領(lǐng)域具有一定的康復(fù)治療作用［22］。

2.1 豐富環(huán)境法的環(huán)境要素設(shè)置

2.1.1 動物模型豐富環(huán)境的構(gòu)建 相對于錯綜復(fù)雜的人體環(huán)境因素，動物試驗環(huán)境因素的可控性使得環(huán)境的獨立貢獻作用在動物模型研究中可測量化［23］。因而近年來，EE 干預(yù)已較為廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)動物研究。通過各種動物模型，探索EE 對神經(jīng)發(fā)育和腦康復(fù)的作用和機制。在動物實驗中，EE 的構(gòu)建本身無固定模式，總體原則是遵循目標動物的生活習性，通過環(huán)境中社會因素、感官刺激、玩具、食物及筑巢材料等多方面的設(shè)計來增加對動物的感官、運動、認知和社會活動刺激［24］。環(huán)境要素設(shè)置的重要特征在于環(huán)境的復(fù)雜性和新穎性，注重增加多感官刺激的種類和數(shù)量［25］。其中EE 的復(fù)雜性在于實驗中提供多樣化的無生命物體，如轉(zhuǎn)盤、軌道、積木等多種類的玩具、音樂、氣味和色彩設(shè)置等，增加對視覺、聽覺、感覺、觸覺等多感官非生物刺激，從而增加動物的自發(fā)軀體活動和探索行為，并通過群組飼養(yǎng)（8～12 只）增加社會刺激，進而增加動物間的社交活動；而EE 的新穎性在于通過改變內(nèi)設(shè)物品的種類、擺放和位置來增加動物學習機會，觸發(fā)其學習探索行為?？偠鴣碚f，在動物實驗中，尤其對于嚙齒類動物，最佳EE 多采取復(fù)雜無生物體和復(fù)雜社會刺激相聯(lián)合的方式［24］，達到多感官刺激、軀體活動和社交互動活動增加的環(huán)境豐富化的目的［23］。

2.1.2 臨床豐富環(huán)境的構(gòu)建 由于人體環(huán)境因素的復(fù)雜性，其對于機體的作用和貢獻率往往難以準確評估和計算，因此EE干預(yù)在臨床應(yīng)用中的混雜因素較多［23］。因而嚴格的EE 設(shè)計和環(huán)境因素對于機體的作用和貢獻率的準確衡量顯得尤為重要［26］。目前，其在臨床應(yīng)用尚不廣泛，臨床EE 構(gòu)建尚缺統(tǒng)一標準，干預(yù)方案具有較大差異性和多樣性。然而基于大量基礎(chǔ)實驗的動物EE 模型為臨床EE 康復(fù)方案的制定提供了理論基礎(chǔ)［22］。借鑒動物實驗構(gòu)建模式，臨床EE 構(gòu)建也體現(xiàn)感官刺激、認知訓(xùn)練、社交活動和運動鍛煉等多方面的結(jié)合。而認知強化學說也認為個體的認知活動、社交參與、鍛煉和其他行為對有效認知功能水平有顯著的積極影響，可調(diào)節(jié)任何年齡的神經(jīng)可塑性，指出通過獲取EE 同時刺激這些因素可改善大腦功能［27-28］。認知障礙患者因多維度認知功能受損，可導(dǎo)致其對外界的感知和適應(yīng)困難［29］。而EE 是感官、運動、認知和社會活動刺激多因素的結(jié)合，可最大程度提高人從環(huán)境中獲取物理刺激和社會刺激的可能性［30］。臨床EE 通過增強認知障礙患者多感官刺激和運動刺激，提供學習訓(xùn)練機會，增加軀體運動、認知活動及社會活動，使得認知功能改善和行為表現(xiàn)提高成為可能［29］。因此，在臨床治療中，針對不同類型認知障礙患者，如何將EE 中關(guān)于感覺、運動、社交及認知等多方面積極刺激轉(zhuǎn)換成各種合理的、具象化的干預(yù)手段，是今后需要進一步探討和研究的問題。

2.2 豐富環(huán)境的對照：孤立環(huán)境 EE對照的選擇會影響試驗中對EE 作用和貢獻率的解釋［23］。EE 一般是相對于標準環(huán)境或孤立環(huán)境而言［31］。對于動物實驗而言，標準環(huán)境或孤立環(huán)境均是一種相對的剝奪性環(huán)境［32］。標準環(huán)境或孤立環(huán)境通常是指每一只動物或2～5 只等較少數(shù)量動物生活在小的飼養(yǎng)籠或飼養(yǎng)箱，配備簡單寢具、可自由獲取的食物和水及筑巢材料，并不提供其他外部物體。因而EE 是在其基礎(chǔ)上增加飼養(yǎng)空間中多樣化的環(huán)境要素，從而增加動物軀體活動、學習和社交活動的機會。在臨床研究中，EE 對照一般采用空白對照或傳統(tǒng)干預(yù)手段，例如單一的運動療法、心理干預(yù)或認知功能鍛煉等［33］。

2.3 豐富環(huán)境干預(yù)的窗口期、時長和強度 EE干預(yù)的窗口期、時長和強度即干預(yù)時機、時程和強度的選擇會影響EE干預(yù)中環(huán)境因素的貢獻作用［22，26］。雖然EE的效果具有時間依賴性，需要一定起效時間，但最佳干預(yù)時長和強度仍存在爭議［22］。有學者指出，在認知康復(fù)治中，康復(fù)治療強度并不是越大越好［34］。鄒陳君［35］將老年癡呆患者作為研究對象，分為3 個條目EE 組、5 個條目EE 組和標準環(huán)境組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EE 能顯著改善認知功能、空間記憶能力和情緒問題，但5 個條目EE 組對比3 個條目EE 組，其差異無統(tǒng)計學意義。目前，對于與腦損傷、年齡等相關(guān)的認知障礙，無論是在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，或在臨床研究領(lǐng)域，針對如何選擇EE 干預(yù)窗口期、時長和強度以產(chǎn)生最佳環(huán)境益處仍存在爭議。未來研究需進一步闡明不同干預(yù)時機、時長和強度對于改善認知功能的影響及機制，從而為尋求最佳干預(yù)方案提供參考。

3 豐富環(huán)境療法在認知障礙康復(fù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 豐富環(huán)境療法在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀 起初，EE 在基礎(chǔ)動物研究應(yīng)用多采用健康嚙齒動物作為研究對象，包括小鼠和兔子等。大量動物模型試驗證實，EE 可促進大腦正常發(fā)育，有效改善大腦功能［36］。近年來，EE 開始廣泛應(yīng)用于各種認知障礙模型的哺乳動物實驗研究中，包括腦缺血、顱腦外傷及帕金森、阿爾海默茨病等動物模型［37-40］。Doulames 等［8］研究環(huán)境刺激和社會互動對健康成年小鼠認知功能的影響，對比EE 和標準環(huán)境中飼養(yǎng)的小鼠行為表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)標準環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的認知能力下降，其行為表現(xiàn)下降，而EE 干預(yù)明顯改善了小鼠迷宮導(dǎo)航測試表現(xiàn)，及識別新事物和熟悉事物的認知表現(xiàn)?？梢姯h(huán)境和社會的豐富化可調(diào)動視覺、運動、嗅覺和解決問題的行為表現(xiàn)，積極影響小鼠的認知能力，該動物實驗支持了EE 干預(yù)可能延緩與年齡相關(guān)的認知功能下降的觀點。有學者對大腦中動脈栓塞的腦缺血模型小鼠進行EE 干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)EE 對其在運動、學習和記憶等功能恢復(fù)上的作用非常明顯［41］。Birch 等［42］發(fā)現(xiàn)，暴露于EE 后的健康大鼠較暴露前記憶力高，且與衰老過程相關(guān)的記憶力下降被減緩。黃俊等［43］采用永久性結(jié)扎兩側(cè)頸總動脈方法建立血管性癡呆模型大鼠，分為EE 組和常規(guī)飼養(yǎng)組，結(jié)果提示，EE 可改善血管性癡呆大鼠的認知功能障礙。姜敏等［40］也發(fā)現(xiàn)EE 有助于改善缺血性腦損傷后運動功能和社交功能，促進認知康復(fù)。由此可見，大量動物研究已表明，EE 干預(yù)具有改善大腦功能、促進認知康復(fù)的作用。

3.2 豐富環(huán)境法在臨床研究領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀 近年來，對EE 在認知障礙康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用已逐步從動物模型試驗轉(zhuǎn)至臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，EE 干預(yù)可提高智力水平，延緩衰老，減緩神經(jīng)退行性病變的過程，改善認知功能［44］。朱富祖等［45］對食管癌患者圍術(shù)期實施EE干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可有效改善焦慮、抑郁的心理狀態(tài)及減少術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生。然而該研究缺乏對照，僅能表明基于EE 理念的心理疏導(dǎo)和認知訓(xùn)練的綜合干預(yù)方案對于改善認知功能的正性作用，不能完全解釋環(huán)境因素的單獨貢獻作用，有待進一步證實。Janssen等［46］以腦卒中康復(fù)期患者作為研究對象，采用EE干預(yù)，結(jié)果表明該干預(yù)方案在康復(fù)病房具有可行性。金信浩等［47］將腦卒中患者隨機分成對照組39 例和EE 組37 例，兩組均進行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練及藥物治療，EE組在此基礎(chǔ)上進行EE治療，包括感覺、運動、社會交往刺激3個方面，治療前后評價患者運動功能、認知功能及日常生活活動的康復(fù)效果。發(fā)現(xiàn)EE 可有效促進認知功能的改善，提高日常生活能力。劉啟等［48］也以70 例缺血性腦卒中患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)豐富康復(fù)訓(xùn)練對改善神經(jīng)功能缺損、認知功能及日常生活能力更為顯著，結(jié)果與金信浩等［47］基本一致。但臨床中由于應(yīng)用EE 缺乏統(tǒng)一的標準程序，造成EE 的效果難以最終歸因于綜合治療的任何一個方面。

4 展望

4.1 豐富環(huán)境的綜合干預(yù) 目前臨床中體現(xiàn)環(huán)境豐富化多采用多種外在干預(yù)方法結(jié)合的綜合干預(yù)方案，如認知訓(xùn)練、音樂療法、運動鍛煉、棋牌類活動與小組支持活動相結(jié)合的方式。Janssen 等［46］以腦卒中康復(fù)期患者作為研究對象，在常規(guī)康復(fù)病房中創(chuàng)建了EE，觀察其在康復(fù)治療應(yīng)用中的可行性。EE 的范式包括公共區(qū)域和個人區(qū)域的環(huán)境豐富化設(shè)計。其中，公共區(qū)域的EE 包括可以上網(wǎng)的電腦及游戲、閱讀材料、拼圖和棋盤游戲，以及提供公共用餐區(qū)；個人區(qū)域的EE 包括音樂、有聲圖書、字謎、書籍和棋盤游戲，同時鼓勵提供家庭支持活動。該研究通過EE 的設(shè)置，增加腦卒中患者的主動運動、認知、感官刺激和社交互動。朱富祖等［45］采用一系列基于EE的認知訓(xùn)練包括聲音、圖形、顏色、字詞辨認、動作模仿學習、時間空間定位及自身體表定位訓(xùn)練等，并結(jié)合反復(fù)朗讀書籍和拼圖游戲、音樂療法及心理輔導(dǎo)治療，用于食管癌圍手術(shù)期干預(yù)，以觀察EE對術(shù)后認知功能及心理狀況的影響。然而，對于不同類型認知障礙，環(huán)境因素各個方面的貢獻作用尚不清楚。研究已發(fā)現(xiàn)，在EE 組成部分中，體育鍛煉尤其是有氧運動可能提供了大部分有益影響［26］。但Birch 和Kelly［49］發(fā)現(xiàn)，雖在缺乏鍛煉情況下，終身的環(huán)境豐富化也可延緩與年齡相關(guān)的認知、空間和工作記憶的衰退。這表明社會刺激和軀體感覺運動刺激均為豐富環(huán)境的組成部分且具有積極影響。目前，臨床研究未明確解讀EE 各個部分對改善認知功能的貢獻作用，這可能是由于EE 是通過各種環(huán)境元素的疊加和交互后起作用。

4.2 基于虛擬現(xiàn)實技術(shù)的豐富環(huán)境療法 虛擬現(xiàn)實技術(shù)（virtual reality，VR）是一種利用計算機模擬虛擬環(huán)境從而給人以環(huán)境沉浸感，實現(xiàn)在虛擬現(xiàn)實世界體驗到最真實的感受和反饋的科學技術(shù)［50］。有學者提出基于VR 的3D環(huán)境技術(shù)，可通過創(chuàng)建多形、交互和模擬現(xiàn)實的環(huán)境，提供軀體感覺多模式生物反饋及速度、敏捷性、效率、適應(yīng)性和認知參與等多模式訓(xùn)練模式，增加感知和認知刺激，從而提高學習及認知能力，并指出其干預(yù)符合EE 的理念，是一種可有效創(chuàng)建具備較少安全約束、可受控的和動態(tài)的EE 的實用技術(shù)［24，51］。其中，Pradhan 等［51］通過制定相應(yīng)VR 游戲訓(xùn)練模式，創(chuàng)建分別以訓(xùn)練反應(yīng)抑制和運動速度、平衡、多任務(wù)處理以及視覺空間定向為目標等多種虛擬游戲環(huán)境，組織3名患有輕度至中度帕金森患者在3周內(nèi)進行6次虛擬游戲鍛煉，結(jié)果顯示參與者認知行為表現(xiàn)均較訓(xùn)練前有所改善，且主訴體驗提高，該研究提示基于EE 理念的VR 可能改善帕金森患者的認知和運動能力。李嫻和謝斌［32］也指出，在臨床中利用VR進行腦卒中康復(fù)訓(xùn)練，可通過不同參數(shù)設(shè)置嚴格控制虛擬的環(huán)境因素，從而促使探索EE 在人類認知康復(fù)中的應(yīng)用效果成為可能?？梢?，如何借助科技、利用VR創(chuàng)建科學可控的EE 用于認知康復(fù)研究，可能是未來研究的一個方向。

5 小結(jié)

豐富環(huán)境法作為一種可改善中樞神經(jīng)可塑性的重要干預(yù)模式，已逐步應(yīng)用于認知障礙的康復(fù)治療，有著提高神經(jīng)系統(tǒng)功能和改善認知表現(xiàn)的積極作用。但由于人類環(huán)境的復(fù)雜性和多變性以及倫理因素，使得豐富環(huán)境的臨床設(shè)計、豐富環(huán)境和標準環(huán)境或孤立環(huán)境的界定以及豐富環(huán)境的獨立貢獻作用的測量等存在困難，其在人類認知康復(fù)治療方面尚處于探索階段。在未來臨床研究領(lǐng)域，對于豐富環(huán)境的定義和具體干預(yù)策略的構(gòu)建以及如何運用科學的理論框架和觀察指標來定義和衡量豐富環(huán)境在改善人類認知功能中的獨立貢獻作用和作用機制，仍需通過更多嚴格設(shè)計的高質(zhì)量、多中心、大樣本量的臨床研究來進一步探索和驗證。然而，基于生態(tài)康復(fù)理念的豐富環(huán)境干預(yù)作為一種正性、簡單而低風險的非藥物性干預(yù)模式，在未來臨床認知障礙康復(fù)治療中將具有廣泛的應(yīng)用前景和臨床推廣價值。建議可借助大數(shù)據(jù)、人工智能、互聯(lián)網(wǎng)如虛擬現(xiàn)實技術(shù)等科技的發(fā)展，將豐富環(huán)境理論這一包含人為設(shè)計和控制的概念因素用于認知康復(fù)中，設(shè)計和控制想要施與的有利認知康復(fù)環(huán)境影響因子及訓(xùn)練參數(shù)，創(chuàng)造出符合患者個人病情的最佳豐富環(huán)境干預(yù)策略，以期更好地改善認知功能，提高患者生存質(zhì)量。