梁百武，何 闖，梁清華，李良山，李廷源，黃學全，劉興華 (.達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤科，四川 達州 65000；.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院微創(chuàng)介入科，重慶 40008；.重慶大學附屬三峽醫(yī)院放射科，重慶 404000)

惡性腫瘤均可出現(xiàn)腹膜后間隙轉移，其中以消化系統(tǒng)惡性腫瘤常見，可出現(xiàn)腹痛、腹脹、黃疸、腰背部疼痛等臨床表現(xiàn)，早期積極干預可獲得較好的臨床收益[1]?；熀头暖熑匀皇歉鼓ず筠D移瘤的主要治療手段，但是部分轉移瘤的原發(fā)腫瘤特性常常對化療不敏感，且放療效果欠佳，特別是對腹膜后多發(fā)性淋巴結轉移不能進行有效地劑量照射。放射性125I粒子已廣泛應用于實體腫瘤的局部治療，具有重復性好、并發(fā)癥少的優(yōu)點[2-6]；已有研究證實其應用于腹膜后轉移瘤的治療中可獲得較好的局部控制，但研究大多以穿刺方法、手術前后靶區(qū)劑量學匹配為主[7-9]，目前尚未見研究對其腹膜后靶區(qū)局部控制和靶區(qū)劑量的相關性進行詳細闡述。本研究探討CT引導下放射性125I粒子植入治療腹膜后轉移瘤的臨床療效，并探討靶區(qū)劑量與局部控制的相關性，以期做出靶區(qū)劑量的初步推薦。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年1月至2019年7月陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院52例(57個治療靶區(qū))腹膜后轉移瘤患者的臨床資料，其中男39例，女13例；年齡30～78歲，中位年齡53歲；原發(fā)腫瘤肝癌24例，腸癌6例，膽管細胞癌5例，胰腺癌3例，腎癌2例，食管癌2例，膽囊癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、睪丸癌、宮頸癌、腸間質(zhì)瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢顆粒細胞瘤、壺腹癌各1例；其中卵巢顆粒細胞瘤患者未實施全身化療。納入標準：①已完成腹膜后轉移瘤粒子植入術；②具有完整的術前、術后粒子劑量學資料；③隨訪資料完整；④粒子術后靶區(qū)未進行手術及外放射治療。排除肺癌腹膜后轉移瘤患者。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：KY2020292)。

1.2 儀器設備

引導設備為西門子Soma tom plus4 CT掃描儀和聯(lián)影16排螺旋CT。放射性125I粒子由北京智博提供，活度為0.8 mCi，半衰期為59.5 d，植入器械為18G粒子植入針。三維治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)由北航設計提供。

1.3 粒子植入

患者手術準備包括術前腸道準備、止痛、止吐等[7]，根據(jù)術前CT掃描圖像，應用TPS系統(tǒng)進行腫瘤靶區(qū)勾畫，制定粒子空間分布。設計計劃處方劑量為9 000～12 000 cGy，平均處方劑量為(9 947.36±894.85)cGy，粒子活度為0.8 mCi。術中參照術前計劃的粒子針間距和粒子間距進行插針和粒子植入。術后即刻將圖像導入TPS系統(tǒng)進行劑量驗證，評價本次手術是否達到計劃要求，未達到要求者即刻補種。術前、術后評價參數(shù)包括粒子數(shù)(number of seeds,NOS)、靶體積(gross target volume,GTV)、覆蓋90%靶區(qū)所受劑量(D90)、90%劑量覆蓋的體積(V90)、適形指數(shù)(conformity index,CI)、平均劑量(mean dose,Mean)、最大劑量(maximum dose,Max)、靶區(qū)外體積指數(shù)(external volume index,EI)、均勻性指數(shù)(homogeneity index,HI)。遵循美國近距離治療協(xié)會和腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求：覆蓋90%靶區(qū)所受劑量(D90)達到或超過處方劑量即定義為手術成功[9-10]。

1.4 療效評價

采用實體瘤臨床療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)評價靶區(qū)局部控制情況[11]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。局部控制率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)100%。局部持續(xù)控制時間指腫瘤放射性125I粒子術后至腫瘤局部進展或任何原因死亡的時間。術前、術后3個月根據(jù)視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)進行疼痛評分。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者疼痛情況

本組40例患者無臨床癥狀，12例患者出現(xiàn)不同程度的疼痛，術前VAS評分為2.5(2，4)分，術后3個月為0(0，1)分，手術前后的VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.812，P=0.005)。

2.2 局部控制情況及劑量情況

57個治療靶區(qū)中，CR 45個，PR 4個，SD 4個，PD 4個。局部持續(xù)控制中位時間為12(7，26)個月，局部控制率為92.9%(53/57)，見圖1。術后驗證GTV較術前顯著增大(P=0.000)；與術前計劃NOS比較，術后粒子使用量顯著增加(P=0.000)；術后D90顯著低于術前計劃(P=0.000)，同時CI、Max和V90未達到計劃要求(P<0.005)，術后Mean、EI、HI與術前計劃差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。術后靶區(qū)D90驗證劑量大于平均處方劑量，與近距離治療協(xié)會標準和腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求相符，但是僅30%的靶區(qū)達到了推薦處方劑量要求。術后靶區(qū)D90的ROC曲線下面積為0.762，對疾病控制預測敏感性為67.3%，特異性為80%，D90臨界值為9 229 cGy，具有一定的預測價值(圖2)。根據(jù)靶區(qū)局部控制情況分為CR+PR+SD組(CPS組)和PD組，術后CPS組的靶區(qū)D90為(10 210.37±1 868.18) cGy，PD組的靶區(qū)D90為(8 095.44±2 542.00) cGy，CPS組的劑量顯著高于PD組(t=2.346，P=0.023)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)D90是局部持續(xù)控制時間的主要危險因素(P=0.025)。

圖1 局部持續(xù)控制時間和局部控制率K-M曲線

圖2 D90的ROC曲線

表1 靶區(qū)手術前后劑量學參數(shù)比較(n=57)

3 討論

腹膜后轉移瘤主要為腹膜后淋巴結轉移，其次為腹膜后腫瘤術后局部復發(fā)，由于腹膜后間隙結構復雜，臨床癥狀不明顯，早期出現(xiàn)轉移大多依靠影像學檢查發(fā)現(xiàn)，其中腹膜后淋巴結轉移可呈單發(fā)、多發(fā)及多發(fā)融合改變，有癥狀者常表現(xiàn)為腰脹、腰痛以及侵襲腹膜后器官組織產(chǎn)生的相應臨床癥狀[1,12-13]。腹膜后轉移瘤分為同時性轉移和異時性轉移，主要治療目標是控制病情、減輕癥狀、延長生存期，目前除手術、化療、抗血管生存治療、免疫治療和放療之外，其他臨床治療方案也在不斷探索中，包括介入灌注化療栓塞、射頻消融、微波、冷凍、高強度聚焦超聲、化學消融等治療以及以上方案之間的聯(lián)合治療[12]。本研究中約23%的患者出現(xiàn)了轉移瘤相關臨床癥狀，表現(xiàn)為輕度疼痛，術后3個月疼痛得到顯著緩解，同時，在局部持續(xù)控制時間12個月內(nèi)，靶病灶也獲得了較好的局部控制，與既往研究結果類似[8-9,14]，且本研究患者獲得的局部持續(xù)控制時間更長，可能與原發(fā)疾病的類型或術后靶區(qū)接受劑量有關。

既往對肝癌淋巴結轉移的劑量初步探討發(fā)現(xiàn)，術后D90為(87.6±20.4)Gy可獲得91.8%的局部控制率[14]。根據(jù)腫瘤放射性粒子治療規(guī)范要求，腹膜后淋巴結轉移瘤處方劑量推薦為110～140 Gy[10]，本研究僅30%的患者術后D90達到推薦處方劑量要求，因此不同病理類型腹膜后轉移瘤的靶區(qū)劑量需進一步研究。由于腹膜后轉移瘤周圍解剖結構復雜，位置較深，在模板輔助下進行粒子針插植存在一定困難，特別是靶區(qū)內(nèi)多個淋巴結轉移且未融合的病灶粒子針插植更是困難。目前較常用的方式為徒手粒子針插植，通過拓寬路徑法、經(jīng)臟器法、同軸針法等一些特殊的穿刺方法使穿刺針達到預設的空間位置[7]。本研究采用這些穿刺方法進行粒子植入術后D90與術前計劃仍存在差異，但是術后D90超過了本研究設計的平均處方劑量，達到了植入規(guī)范要求。針對腹膜后解剖結構的特殊性，采用實時針道計劃可減少手術前后D90的差異，對腹膜后淋巴結轉移瘤的規(guī)范化粒子植入治療具有重要臨床價值[9]。本研究中手術前后EI無統(tǒng)計學差異，間接反映靶區(qū)外體積接受劑量得到了較好的控制；CI越大說明腫瘤靶區(qū)內(nèi)接受處方劑量的體積越大，而腫瘤靶區(qū)外接受處方劑量的體積則越小，本研究手術后CI未達到術前計劃要求。因此，需要更進一步提高粒子植入的精準性。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，術后靶區(qū)D90不低于9 229 cGy可獲得較好的局部控制率，此臨界值可為腹膜后轉移瘤粒子劑量學研究提供數(shù)據(jù)參考。鑒于目前應用情況，本研究建議處方劑量為11 000～14 000 cGy，以避免因穿刺技術、粒子輸送不均勻等導致的術后靶區(qū)劑量跌落；同時實施實時針道計劃，以保證手術前后的劑量匹配，使靶區(qū)劑量達到處方劑量要求，再根據(jù)不同疾病聯(lián)合全身治療方案，使患者生存獲益。

本研究不足之處：①回顧性分析，病例數(shù)較少，未按不同疾病種類進行分類，且轉移瘤均無病理診斷；②靶區(qū)的最佳劑量范圍仍需劑量爬坡試驗進一步研究；③手術前后的靶區(qū)劑量差異較明顯，需進一步完善粒子植入技術，使其更規(guī)范；④未對危及器官的接受劑量進行分析，由于樣本內(nèi)病例均未出現(xiàn)放射性不良反應，且大部分病灶遠離腸道，故本研究未將腸道危及器官納入分析。

綜上，腹膜后轉移瘤較隱蔽，大多數(shù)患者無臨床癥狀，放射性125I粒子近距離治療腹膜后轉移瘤具有較好的臨床療效，靶區(qū)D90驗證劑量是靶病灶局部持續(xù)控制時間的主要危險因素，靶區(qū)D90劑量不低于9 229 cGy可獲得較高的局部控制率及較長的局部持續(xù)控制時間，但仍需進一步研究最佳劑量范圍。