王 琴,何 霞,張 凌,李錫蓉,楊光瓊

早產(chǎn)是新生兒患病和死亡率增高的主要原因。隨著我國(guó)二孩政策實(shí)施，生育年齡推遲導(dǎo)致高齡產(chǎn)婦的增加，加上社會(huì)壓力增大、人工流產(chǎn)增多等原因，導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生率有上升趨勢(shì)[1-3]。近年來(lái)流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素較多且相互關(guān)聯(lián)，如孕婦體重指數(shù)(BMI)、牙周疾病等均對(duì)早產(chǎn)發(fā)生有一定影響[4]。盡管臨床對(duì)早產(chǎn)的生理病理有一定的了解，對(duì)生殖系統(tǒng)中細(xì)胞和分子的認(rèn)識(shí)也有較大的進(jìn)步，但早產(chǎn)的預(yù)測(cè)和預(yù)防情況并未得到顯著改善。由于早產(chǎn)存在短期和長(zhǎng)期后遺癥，造成的不良影響較嚴(yán)重，尋找新的生物標(biāo)記物對(duì)早產(chǎn)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，有助于為早產(chǎn)解決方案提供思路。本研究旨在探討妊娠期婦女血清鐵蛋白(SF)、維生素D、維生素A、骨鈣素(BGP)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床診斷和治療提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年1月—2019年5月于我院婦產(chǎn)科建卡的孕婦，定期進(jìn)行孕期檢查，記錄孕婦分娩和新生兒情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為單胎首次妊娠，年齡≥20歲；均定期來(lái)院接受孕期檢查，血清SF、維生素D、維生素A、BGP等指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果完整；無(wú)嚴(yán)重身體疾病，可獨(dú)立完成調(diào)查問(wèn)卷；孕婦自愿參與研究并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、心肝腎功能不全等病史者；生物樣本不全，臨床信息不完整者；合并鐵負(fù)荷過(guò)高者；出現(xiàn)畸形、死胎、流產(chǎn)、醫(yī)源性早產(chǎn)、巨大兒的孕婦。早產(chǎn)65例，以孕婦年齡、胎兒性別、采血孕周為匹配條件，按照1∶2進(jìn)行匹配，最終納入足月產(chǎn)孕婦130例為對(duì)照組。2組孕婦年齡、孕前BMI、孕次等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組孕婦一般資料比較

1.2診斷依據(jù)及定義 早產(chǎn)為妊娠滿28周不滿37周分娩；足月產(chǎn)為胎齡滿37周且不足42周分娩。

1.3檢測(cè)方法 2組孕婦均在妊娠早期(11～13周)來(lái)我院建立孕產(chǎn)期保健手冊(cè)，采當(dāng)天空腹肘靜脈血5 ml，常規(guī)離心分離血清，低溫保存待測(cè)。采用全自動(dòng)電化學(xué)免疫發(fā)光分析系統(tǒng)及配套試劑檢測(cè)SF含量；用高效液相色譜儀和雙波長(zhǎng)紫外檢測(cè)器標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照法測(cè)定維生素A濃度，由成都迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行檢測(cè)；用質(zhì)譜法檢測(cè)25-羥維生素D[25-(OH)D]水平，由杭州迪安生物技術(shù)有限公司提供的金迪安試劑進(jìn)行檢測(cè)；用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)BGP水平，由上海卓康生物科技有限公司提供的羅氏試劑進(jìn)行檢測(cè)。孕婦于妊娠中期(孕24～28周)來(lái)院復(fù)查上述指標(biāo)。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較2組孕婦妊娠早期和妊娠中期血清SF、維生素D、維生素A、BGP水平。分析血清SF、維生素D、維生素A、BGP對(duì)早產(chǎn)發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，并分析血清指標(biāo)之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1妊娠早期血清SF、維生素D、維生素A、BGP水平 早產(chǎn)組妊娠早期血清SF、BGP水平高于對(duì)照組，維生素D水平低于對(duì)照組(P<0.01);2組孕婦血清維生素A水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組孕婦妊娠早期血清SF、維生素D、維生素A、BGP水平比較

2.2妊娠中期血清SF、維生素D、維生素A、BGP水平比較 早產(chǎn)組孕婦妊娠中期血清SF、BGP水平高于對(duì)照組，維生素D水平低于對(duì)照組(P<0.01);2組血清維生素A水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組孕婦妊娠中期血清SF、維生素D、維生素A、BGP水平比較

2.3妊娠早期血清SF、維生素D、BGP對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 孕婦妊娠早期血清SF、維生素D、BGP預(yù)測(cè)早產(chǎn)的AUC值分別為0.801、0.889、0.813，截?cái)嘀捣謩e為74.99 μg/L、24.76 ng/ml 、14.03 ng/ml，此時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高，約登指數(shù)分別為0.5 000、0.7 077、0.5 385。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 孕婦妊娠早期血清SF、維生素D、BGP預(yù)測(cè)早產(chǎn)的ROC曲線SF為鐵蛋白，BGP為骨鈣素，ROC為受試者工作特征曲線

表4 孕婦妊娠早期血清SF、維生素D、BGP對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4孕婦妊娠中期血清SF、維生素D、BGP對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 孕婦妊娠中期血清SF、維生素D、BGP預(yù)測(cè)早產(chǎn)的AUC值分別為0.796、0.891、0.686，截?cái)嘀捣謩e為48.74 μg/L、32.04 ng/ml、16.24 ng/ml，此時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最高，約登指數(shù)分別為0.5 077、0.6 769、0.3 231。見(jiàn)表5、圖2。

圖2 孕婦妊娠中期血清SF、維生素D、BGP預(yù)測(cè)早產(chǎn)的ROC曲線SF為鐵蛋白，BGP為骨鈣素，ROC為受試者工作特征曲線

表5 孕婦妊娠中期血清SF、維生素D、BGP對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5孕婦血清SF、維生素D、BGP水平的相關(guān)性分析 妊娠早期，孕婦血清SF與維生素D水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.287，P<0.05)，與BGP水平呈顯著正相關(guān)(r=0.153，P<0.05)，維生素D與BGP水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.293，P<0.05)；妊娠中期，孕婦血清SF與維生素D水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.328，P<0.05)，與BGP水平呈顯著正相關(guān)(r=0.155，P<0.05)，維生素D與BGP水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.141，P<0.05)。

3 討論

早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前臨床尚未完全明確，其中人們對(duì)感染性早產(chǎn)的研究相對(duì)較多，認(rèn)為宮內(nèi)感染與早產(chǎn)的關(guān)系十分密切[5-6]。孕婦發(fā)生感染時(shí)大量細(xì)胞因子異常分泌，基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加，一氧化氮、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、前列腺素合成增多，以上因素均可導(dǎo)致胎膜早破或早產(chǎn)的發(fā)生[7-8]。而孕婦感染后體內(nèi)SF水平可能升高，可通過(guò)促進(jìn)氧化代謝使機(jī)體對(duì)病原微生物產(chǎn)生抵抗作用，臨床基于這一點(diǎn)考慮是否可將SF作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的血清學(xué)指標(biāo)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)組血清SF水平較對(duì)照組高，分析原因可能為鐵負(fù)荷過(guò)高或有潛在感染，本研究已排除鐵負(fù)荷過(guò)高者，因此SF升高的原因很可能為機(jī)體對(duì)亞臨床感染的應(yīng)激反應(yīng)，在一定程度上可反映機(jī)體炎癥水平[11]。ROC曲線分析認(rèn)為，妊娠早期和中期孕婦血清SF均對(duì)早產(chǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC值分別為0.801、0.796，因此臨床對(duì)無(wú)感染癥狀但SF異常升高的孕婦也需加以重視，進(jìn)一步檢查其是否存在潛在感染。

維生素A是人體含量極低的脂溶性維生素，但在免疫功能、生殖功能及生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，是維持人體正?；顒?dòng)的必需有機(jī)化合物[12]。維生素A可參與機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA合成，促進(jìn)組織細(xì)胞分化，胚胎發(fā)育時(shí)期若孕婦維生素A缺乏嚴(yán)重則對(duì)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，可導(dǎo)致胎兒先天性缺陷或發(fā)育畸形等后果[13-14]。本研究對(duì)維生素A與早產(chǎn)的關(guān)系進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組血清維生素A水平與足月產(chǎn)孕婦比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與維生素A含量過(guò)低有關(guān)。但維生素A極度缺乏確會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)育障礙，因此臨床上應(yīng)重視維生素A檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)不足者及時(shí)提醒孕婦攝取適量維生素A。

維生素D在人體內(nèi)需經(jīng)肝臟代謝酶轉(zhuǎn)化為25-(OH)D發(fā)揮作用，不但影響骨骼生長(zhǎng)和發(fā)育，也可潛在影響免疫、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)，因此妊娠期婦女缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致一系列的非正常妊娠過(guò)程和結(jié)局[15-16]。本研究結(jié)果顯示，孕婦妊娠中期血清維生素D水平較妊娠早期高，可能與維生素D主要由食物中攝取有關(guān)，隨著孕周增加，孕婦營(yíng)養(yǎng)需求增加，從食物中攝取的維生素也增多；早產(chǎn)組血清維生素D水平低于對(duì)照組，且ROC曲線分析表明，妊娠早期和中期孕婦血清維生素D預(yù)測(cè)早產(chǎn)的AUC值分別為0.889、0.891。分析原因認(rèn)為，維生素D缺乏導(dǎo)致孕婦T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低，免疫功能下降，從而造成早產(chǎn)，也會(huì)增加胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，因而臨床應(yīng)做好孕期保健教育工作，維生素D缺乏者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充[17]。

BGP是由成骨細(xì)胞分泌的一種激素活性異構(gòu)體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，BGP被釋放至血液中對(duì)胰島β細(xì)胞和脂肪組織施加生物效應(yīng)，可刺激胰島素分泌，提高脂肪組織和肌肉的胰島素敏感性，而胰島素可反過(guò)來(lái)作用于骨組織，調(diào)節(jié)BGP分泌[18]。孕婦體內(nèi)激素水平會(huì)隨著妊娠期發(fā)生變化，能量代謝和葡萄糖代謝狀態(tài)也隨之發(fā)生變化，BGP作為一種具有能量代謝調(diào)節(jié)功能的激素，其水平也能側(cè)面反映孕婦體內(nèi)的能量代謝狀態(tài)[19]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)組血清BGP水平高于對(duì)照組，ROC曲線分析顯示，妊娠早期和中期BGP預(yù)測(cè)早產(chǎn)的AUC值分別為0.813、0.686。分析原因認(rèn)為，孕婦體內(nèi)BGP含量過(guò)高可能導(dǎo)致能量代謝和糖類代謝失調(diào)，而代謝紊亂會(huì)增加妊娠期糖尿病、高血壓等合并癥的發(fā)生率，從而增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠早期和中期，孕婦血清維生素D與SF、BGP水平呈顯著負(fù)相關(guān)，SF與BGP水平呈顯著正相關(guān)，由于血清指標(biāo)之間存在顯著相關(guān)性，臨床可考慮聯(lián)合檢測(cè)以提高對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，妊娠早期和中期檢測(cè)孕婦血清SF、維生素D、BGP等指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上應(yīng)重視上述血清指標(biāo)在妊娠期的變化情況，必要時(shí)采取適當(dāng)措施預(yù)防妊娠并發(fā)癥發(fā)生。