何 苗 曹佐鋒 黃 莉

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西贛州 341000

惡性腫瘤在臨床中較為常見，其致死率較高，對(duì)患者健康與安全的威脅極大[1-2]。隨著生活環(huán)境的變化及人們生活習(xí)慣的改變，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)生率呈現(xiàn)出明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。近年來(lái)，臨床上逐漸將具有抗血管生長(zhǎng)功效的抗腫瘤藥物應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中。阿帕替尼即為目前治療惡性腫瘤較為常用的一種抗腫瘤藥物，該藥物在多種惡性腫瘤疾病治療中的效果均得到了臨床證實(shí)，這也使得其應(yīng)用范圍不斷增大[3-5]。然而，該藥物治療期間還可能會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng)，如高血壓等。目前，臨床中對(duì)于阿帕替尼治療惡性腫瘤所致繼發(fā)性高血壓的研究相對(duì)較少。本研究就影響阿帕替尼治療惡性腫瘤所致繼發(fā)性高血壓產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期為后續(xù)臨床治療惡性腫瘤提供有效參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年1月～2019年12月收治的240例惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式的不同分為觀察組與對(duì)照組，各120例。觀察組中，男68例，女52例；年齡32～77歲，平均（55.9±8.0）歲；腫瘤類型：非小細(xì)胞肺癌30例，食管癌28例，乳腺癌20例，直腸癌18例，胃癌16例，其他8例；病理類型：鱗癌42例，腺癌44例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌16例，肝細(xì)胞癌12例，其他6例。對(duì)照組中，男70例，女50例；年齡34～75歲，平均（56.3±8.2）歲；腫瘤類型：非小細(xì)胞肺癌30例，食管癌25例，乳腺癌24例，直腸癌18例，胃癌16例，其他7例；病理類型：鱗癌45例，腺癌42例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌15例，肝細(xì)胞癌13例，其他5例。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；②患者均知曉本次研究?jī)?nèi)容，經(jīng)過(guò)思考后自愿簽署知情同意書；③既往均無(wú)原發(fā)性高血壓病史；④患者均意識(shí)清醒，有正常認(rèn)知功能與理解溝通能力，可配合研究；⑤患者均對(duì)研究藥物耐受。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并精神疾病、溝通障礙或認(rèn)知障礙不能配合研究者；②合并原發(fā)性高血壓史者；③藥物禁忌證或過(guò)敏史者；④不愿參與本研究或中途退出研究者；⑤患者均對(duì)研究藥物耐受。

1.3 方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)放化療治療，根據(jù)患者腫瘤類型明確化療方案，非小細(xì)胞肺癌患者采用長(zhǎng)春瑞濱（云南植物藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170923）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20171209）治療；食管癌患者采用順鉑+氟尿嘧啶（悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：10170822）治療；乳腺癌患者采用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20161212）+甲氨蝶呤（輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司，批號(hào)：20161214）+氟尿嘧啶治療；直腸癌以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶治療；胃癌患者采用多帕菲（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：20140912）+順鉑+氟尿嘧啶治療；均未服用阿帕替尼治療。觀察組患者則均接受阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20140301）治療，根據(jù)患者腫瘤類型明確用藥劑量。胃癌患者每日給藥850 mg，1次/d；肺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌患者每天給藥1次，每次750 mg；乳腺癌、食管癌、直腸癌患者每天給藥1次，每次500 mg，用藥期間根據(jù)患者情況進(jìn)行劑量調(diào)整，若患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，則可將劑量調(diào)整為500 mg/d 或250 mg/d；采用阿帕替尼治療期間患者均不行放化療治療。分析高血壓發(fā)生情況及高血壓的影響因素。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)比較兩組的高血壓發(fā)生情況；分析阿帕替尼致高血壓的單因素，包括體重指數(shù)（body mass index，BMI）、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、年齡、吸煙史、用藥劑量、性別、放療史、化療史、手術(shù)史等；采用多因素Logistic回歸方式分析阿帕替尼致高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)以單因素分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，行多因素Loggistic回歸分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者高血壓發(fā)生情況的比較

觀察組共42例出現(xiàn)高血壓現(xiàn)象，發(fā)生率為35.0%；對(duì)照組12例患者出現(xiàn)高血壓，發(fā)生率為10%。觀察組的高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組 （χ2=21.51，P=0.000）；兩組中繼發(fā)高血壓患者均未出現(xiàn)高血壓危象，患者均行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進(jìn)行降壓治療，且患者血壓情況均得到控制。

2.2 阿帕替尼致高血壓的單因素分析

單因素分析顯示，患者年齡、吸煙史、BMI、ECOG評(píng)分、用藥劑量等因素和阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）；而患者性別、放療史、化療史、手術(shù)史等不會(huì)對(duì)患者治療期間高血壓的發(fā)生造成較大影響（P＞0.05）（表1）。

2.3 阿帕替尼致高血壓的多因素Logistic 分析

以單因素因子中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量開展多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡為阿帕替尼治療惡性腫瘤繼發(fā)性高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表2）。

表1 阿帕替尼致高血壓的單因素分析

表2 阿帕替尼致高血壓的多因素Logistic 分析

3 討論

惡性腫瘤俗稱癌癥，主要是指因控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引發(fā)的疾病，為臨床上發(fā)生率較高的一類疾病[6-7]。癌細(xì)胞具有無(wú)限制、無(wú)止境增生的特點(diǎn)，隨著病情的發(fā)展可促使患者體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)逐漸被消耗；同時(shí)癌細(xì)胞還可釋放出多種毒素，從而引發(fā)一系列癥狀。另外，癌細(xì)胞還可發(fā)生轉(zhuǎn)移，在患者全身各處生長(zhǎng)繁殖，進(jìn)而極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)消瘦、乏力、食欲下降、貧血、嚴(yán)重臟器功能障礙等癥狀，甚至可導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán)重威脅患者健康與安全[8-10]。流行病學(xué)顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)生率及死亡率均呈現(xiàn)出明顯升高趨勢(shì)[6]。我國(guó)2015年新增惡性腫瘤人數(shù)高達(dá)429 萬(wàn)例，其發(fā)生率占據(jù)了全球惡性新增人數(shù)的22%左右；死亡人數(shù)高達(dá)28 萬(wàn)人，占全球的27%左右[11-12]。惡性腫瘤具有細(xì)胞分化及增殖異常、生長(zhǎng)失控、浸潤(rùn)性及轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特征，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，與遺傳、吸煙、感染、環(huán)境污染、不合理飲食、職業(yè)暴露等眾多因素均有關(guān)聯(lián)[13]。隨著生活條件的改善及人們壽命的延長(zhǎng)，惡性腫瘤的發(fā)生率也呈現(xiàn)出明顯升高趨勢(shì)，成為威脅人類健康的一種重要疾病，并成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一致死因素。

1971年，F(xiàn)olkman 教授提出了新的理論，即腫瘤生長(zhǎng)需要新生血管生長(zhǎng)，這一理論的提出使得惡性腫瘤的臨床治療有了新思路與方向。阻斷新血管生成或破壞已有血管，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的目的成為臨床上治療惡性腫瘤的關(guān)鍵[14]?，F(xiàn)階段，臨床上治療惡性腫瘤的抗血管生成藥物較多，但因抗腫瘤血管較為特殊，在抑制腫瘤血管的同時(shí)還可能會(huì)對(duì)正常血管的生長(zhǎng)造成影響，從而引發(fā)蛋白尿、出血、心血管并發(fā)癥等不良后果[9]。因此，合理選擇抗腫瘤藥物非常必要[15]。阿帕替尼也叫甲磺酸阿帕替尼，是由我國(guó)自主研發(fā)的新型口服小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制，能夠選擇性地競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)將c-Src 基因、c-Kit、Ret 基因作為靶點(diǎn)，從而將下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)情況阻斷，進(jìn)而可發(fā)揮較好的抗腫瘤組織血管新生的作用[16-17]。目前，該藥物在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者治療中的作用均得到了證實(shí)，故逐漸在臨床中得到推廣與使用。然而，因受藥物抗血管作用的影響，治療期間還可能會(huì)引發(fā)相應(yīng)的不良反應(yīng)，如出血、蛋白尿、高血壓等。目前，臨床中尚未明確阿帕替尼致高血壓的具體發(fā)生機(jī)制，通常認(rèn)為與下述幾點(diǎn)有關(guān)。①外周血管阻力增加：阿帕替尼可促使一氧化氮的合成及分泌量減少，從而引發(fā)血管收縮；同時(shí)血管內(nèi)皮凋亡、退化還可能會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管數(shù)量及血管密度下降，促使外周血管壓力增加。同時(shí)該藥物還可對(duì)VEGF 通路產(chǎn)生抑制作用，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管狹窄等現(xiàn)象發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)血壓升高。②組織損傷：阿帕替尼用藥后還可能與正常組織器官內(nèi)的相應(yīng)受體進(jìn)行結(jié)合，從而對(duì)正常組織的生長(zhǎng)發(fā)育造成影響，引發(fā)高血壓等不良反應(yīng)[18-19]。③影響信號(hào)通路：用藥后阿帕替尼能夠與VEGFR-2結(jié)合，并可激活部分c-Src 基因，從而促使患者血壓升高。雖然高血壓已經(jīng)被列為心臟不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，但是對(duì)于阿帕替尼治療惡性腫瘤致高血壓危險(xiǎn)因素的研究則相對(duì)較少。本研究就收治的120例患者進(jìn)行了單因素及多因素分析，單因素分析顯示，患者年齡、吸煙史、BMI、ECOG 評(píng)分、用藥劑量等因素和阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓發(fā)生有關(guān)（P＜0.05）；Logistic回歸分析顯示，年齡是導(dǎo)致阿帕替尼所致繼發(fā)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。因此，臨床中在予以惡性腫瘤患者阿帕替尼治療期間還需加強(qiáng)對(duì)老年患者及高齡患者血壓監(jiān)測(cè)的重視，同時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀，一旦有血壓升高現(xiàn)象發(fā)生需及時(shí)通過(guò)調(diào)整用藥劑量等方式進(jìn)行干預(yù)。

綜上所述，年齡是導(dǎo)致阿帕替尼治療惡性腫瘤致血壓升高的危險(xiǎn)因素，臨床上需要予以充分重視；但由于本次研究中所選取的樣本量較少，仍存在一定局限性，臨床上仍需展開更大樣本量的研究。