葉 景 李業(yè)海 林建浩 何桂錄 黃佛寶 李 俏 張 良

廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)外一科，廣東廣州 510510

非典型腦膜瘤在組織病理分級上屬于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）Ⅱ級，該類型腫瘤表現(xiàn)出一定程度上的惡性傾向，術(shù)后的復(fù)發(fā)率高[1]。約有一半患者在術(shù)后可以達(dá)到5年無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）[2]。系統(tǒng)性炎性反應(yīng)以及凝血級聯(lián)在腫瘤當(dāng)中扮演的重要角色已經(jīng)被廣泛認(rèn)同[3]。高纖維蛋白原血癥在不同類型的腫瘤中均表現(xiàn)出與腫瘤惡性行為以及不良預(yù)后的相關(guān)性[4-6]。另外，包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在內(nèi)的外周血炎癥標(biāo)志物也被證實(shí)與多種惡性腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)[7]。然而，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）與NLR 的臨床預(yù)測價值尚未在非典型腦膜瘤患者中得到證實(shí)。本研究旨在通過分析非典型腦膜瘤患者術(shù)后3年P(guān)FS 情況，明確術(shù)前FIB 聯(lián)合NLR（FIB-NLR）評分量表對評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后情況的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性地納入2010年1月～2017年6月廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)外科的收治的131例行手術(shù)治療的非典型腦膜瘤患者。根據(jù)術(shù)后3年內(nèi)有無復(fù)發(fā)將其分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組，其中復(fù)發(fā)組39例（29.77%），未復(fù)發(fā)組92例（70.23%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②所有納入的患者均符合非典型腦膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]；③在術(shù)前7 d 以內(nèi)行外周血檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例信息不完整；②合并有腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或系統(tǒng)性疾?。虎鄱问中g(shù)或先前有其他手術(shù)史；④合并感染或有類固醇、化療藥物、抗血小板藥、抗凝藥及免疫抑制劑使用史。

1.2 方法

收集患者現(xiàn)病史、既往史、治療方案等相關(guān)性資料。根據(jù)最佳閾值，研究將FIB-NLR評分量表分為0分（術(shù)前FIB≤2.95 g/L 以及術(shù)前NLR≤2.86）、1 分（術(shù)前FIB＞2.95 g/L 或術(shù)前NLR＞2.86）以及2 分（術(shù)前FIB＞2.95 g/L 和術(shù)前NLR＞2.86）。

1.3 影像學(xué)檢查

每例患者均行術(shù)前磁共振或計(jì)算機(jī)斷層掃描評估腫瘤的部位與大小。兩名資深神經(jīng)影像科醫(yī)生在不知曉患者信息情況下分析術(shù)前與術(shù)后的影像學(xué)資料，確定瘤周水腫的程度。瘤周水腫的取值為兩位醫(yī)生測得腫瘤與水腫邊界最大距離的平均值。

1.4 病理學(xué)檢查

采集患者的病理信息，包括：腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數(shù)等。

1.5 隨訪評估

所有患者均在術(shù)后1個月左右復(fù)查磁共振，隨后的隨訪復(fù)查間隔為3～6個月。PFS 定義為手術(shù)后至腫瘤復(fù)發(fā)的時間。記錄所有患者術(shù)后3年時的PFS。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；利用邏輯回歸模型、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、DeLong 檢驗(yàn)、風(fēng)險比例模型進(jìn)行相應(yīng)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者的年齡、術(shù)前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前FIB 水平、術(shù)前NLR、腫瘤最大徑、腫瘤切除程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、腫瘤部位、侵犯顱骨、瘤周水腫程度、腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數(shù)以及術(shù)后輔助放療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 非典型腦膜瘤術(shù)后3年P(guān)FS 相關(guān)因素的多因素邏輯回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前低NLR（OR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.010）、術(shù)前低FIB 水平（OR=0.42，95%CI：0.24～0.72，P=0.001）、低腫瘤最大徑（OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，P=0.001）、Simpson Ⅲ～Ⅴ級切除（OR=8.94，95%CI：2.72～29.37，P＜0.001）與患者術(shù)后3年P(guān)FS 獨(dú)立相關(guān)（表2）。

表2 非典型腦膜瘤術(shù)后3年P(guān)FS 相關(guān)因素的多因素邏輯回歸分析

2.3 FIB-NLR評分量表預(yù)測性能的ROC曲線分析

FIB-NLR評分量表預(yù)測患者達(dá)到術(shù)后3年P(guān)FS的曲線下面積為0.836（95%CI：0.761～0.895），最佳閾值為0，敏感性達(dá)59.8%，特異性達(dá)89.7，約登指數(shù)為0.495。DeLong 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-NLR評分量表的預(yù)測性能優(yōu)于術(shù)前NLR（Z=2.86，P=0.004）和術(shù)前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）；術(shù)前NLR 和術(shù)前FIB 的預(yù)測性能相近（Z=0.27，P=0.788）（圖1）。

圖1 FIB-NLR評分量表預(yù)測性能的ROC曲線

2.4 患者不同F(xiàn)IB-NLR評分量表分?jǐn)?shù)及腫瘤切除程度下無進(jìn)展生存率的比較

FIB-NLR評分量表0、1、2 分的未復(fù)發(fā)組患者的3年無進(jìn)展生存率分別為93.2%、69.4%、13.0%，不同F(xiàn)IB-NLR量表分?jǐn)?shù)下3年無進(jìn)展生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表3）。根據(jù)不同手術(shù)切除程度進(jìn)行亞組分析，Simpson Ⅰ～Ⅱ級中，F(xiàn)IB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進(jìn)展生存率分別為96.4%、74.3%、16.7%（P＜0.001）；Simpson Ⅲ～Ⅳ級中，F(xiàn)IB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進(jìn)展生存率分別為50.0%、57.1%、0.0%（P=0.033）。

表3 患者不同F(xiàn)IB-NLR評分量表分?jǐn)?shù)下無進(jìn)展生存率的比較[n（%）]

2.5 FIB-NLR評分量表與非典型腦膜瘤患者預(yù)后的風(fēng)險關(guān)系分析

將單因素風(fēng)險比例回歸分析中P＜0.10 的因素納入多因素風(fēng)險比例回歸模型分析后顯示，高齡（HR=1.05，95%CI=1.01～1.08，P=0.014）、高腫瘤最大徑（HR=1.46，95%CI=1.11～1.93，P=0.007）、腫瘤位于非顱底（HR=0.27，95%CI=0.13～0.58，P=0.001）、Simpson Ⅰ～Ⅱ級切除（HR=0.39，95%CI=0.18～0.84，P=0.015）以及FIB-NLR評分量表（1分：HR=4.90，95%CI=1.58～15.17，P=0.006；2分：HR=18.01，95%CI=5.75～56.42，P=0.001）與患者術(shù)后3年P(guān)FS 存在獨(dú)立相關(guān)（表4）。

表4 患者術(shù)后3年P(guān)FS 的相關(guān)多因素Cox 分析

3 討論

甄別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者可以提示臨床醫(yī)生及時采取有效的措施，但如何預(yù)測患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍然存在困難。術(shù)前常規(guī)血液檢查設(shè)備要求低、操作簡便、價格低廉、相對創(chuàng)傷小。因此，血漿標(biāo)志物在評估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險上具有很大的潛力。

本研究中，多因素邏輯回歸分析顯示，術(shù)前FIB水平、術(shù)前NLR 與患者術(shù)后3年P(guān)FS 獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。術(shù)前FIB 水平預(yù)測患者術(shù)后3年P(guān)FS 的曲線下面積與術(shù)前NLR 相似（Z=0.27，P=0.788）。將這兩種外周血標(biāo)志物結(jié)合后的FIB-NLR評分量表的預(yù)測性能優(yōu)于單一的術(shù)前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）以及術(shù)前NLR（Z=2.86，P=0.004）指標(biāo)。本次研究中納入患者的術(shù)后3年無進(jìn)展生存率隨著FIB-NLR 分?jǐn)?shù)的增加而降低?；诓煌中g(shù)切除程度進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，Simpson Ⅰ～Ⅱ級的患者中，術(shù)后3年無進(jìn)展生存率明顯隨著FIB-NLR 分?jǐn)?shù)的增加而降低（P＜0.001）；SimpsonⅢ～Ⅳ級的患者中，術(shù)后3年無進(jìn)展生存率則未嚴(yán)格隨著FIB-NLR 分?jǐn)?shù)的增加而降低，這可能是由于未完全切除的患者腫瘤復(fù)發(fā)還受多種因素干擾或是由于這部分病例相對不足所致。多因素風(fēng)險比例模型分析顯示，F(xiàn)IB-NLR評分量表是患者術(shù)后3年P(guān)FS 的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。FIB-NLR評分量表達(dá)1 分的患者在術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險是0 分患者的4.90倍，F(xiàn)IB-NLR量表達(dá)2 分的患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險則是0 分患者的18.01倍。

作為腫瘤相關(guān)性炎癥標(biāo)志物的代表，NLR 在顱內(nèi)腫瘤預(yù)后的預(yù)測價值已經(jīng)得到了認(rèn)可[6]。術(shù)前血液檢查在腦膜瘤分級鑒別中的應(yīng)用價值已經(jīng)得到了證實(shí)[10]。因此，血漿NLR 可作為評估非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)。多項(xiàng)研究報道了高纖維蛋白原血癥與惡性腫瘤侵襲性的密切關(guān)系[3-6]。與膠質(zhì)瘤以及轉(zhuǎn)移瘤相比，WHOⅠ級腦膜瘤的血漿FIB 水平明顯降低；而在不同級別的腦膜瘤當(dāng)中，免疫組化分析顯示FIB染色分?jǐn)?shù)隨著腫瘤分級升高而逐步升高[11]。因此，筆者推斷血漿FIB 水平可以作為預(yù)測非典型腦膜瘤預(yù)后的可靠指標(biāo)。

目前，相關(guān)的研究已證實(shí)了手術(shù)切除程度、腫瘤大小以及腫瘤部位對非典型腦膜瘤的復(fù)發(fā)具有重大影響[12-14]。本研究也再次驗(yàn)證了這些因素對腫瘤復(fù)發(fā)的影響。在非典型腦膜瘤中，腦組織浸潤、局限性壞死、Ki-67 指數(shù)與高有絲分裂數(shù)已經(jīng)被證實(shí)與高復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[15-16]。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)以上因素與術(shù)后3年P(guān)FS 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。另外，瘤周水腫程度在單因素邏輯回歸分析中盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但表現(xiàn)出一定的趨勢。目前，瘤周水腫程度是否對腦膜瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生影響尚存在爭議[17-18]，希望后期的研究能針對此問題進(jìn)一步深入地探討。

綜上所述，術(shù)前外周血FIB-NLR評分量表可以較準(zhǔn)確地預(yù)測非典型腦膜瘤患者的預(yù)后情況，為輔助指導(dǎo)臨床診療提供了新手段。未來還需要有前瞻性、大樣本量的多中心研究來驗(yàn)證本研究發(fā)現(xiàn)。