喬輝輝，喬保平

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450052)

前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性常見惡性腫瘤之一，1941年Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)雄激素剝奪可以延緩前列腺癌的進(jìn)展[1]，但睪酮與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的確切關(guān)系仍不明確。有研究[2]表明，對(duì)于性欲低下患者，接受睪酮治療組和服用安慰劑組的前列腺癌發(fā)病率相似，血清睪酮以及其他性激素水平與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)。

本研究對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月至2020年6月收治的晚期骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討睪酮在晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療過程中的臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月至2020年6月收治的晚期骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者131例，年齡47～89(70.62±8.85)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受持續(xù)性雄激素剝奪治療+抗雄激素(排除期間行放療、化療、姑息性切除或聯(lián)用抗腫瘤藥物等)，具體方案：亮丙瑞林+比卡魯胺。

1.2 觀察指標(biāo)所有患者在隨訪期每個(gè)月檢測(cè)1次睪酮和前列腺特異性抗原，每半年檢查磁共振及骨掃描，記錄以下變量：年齡、Gleason評(píng)分、初診前列腺特異性抗原、每月前列腺特異性抗原、治療過程中血清睪酮最高值、初診前列腺體積。觀察患者從治療開始到進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌所用時(shí)間(轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗性前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清睪酮<0.5 ng/mL，且前列腺特異性抗原間隔1周連續(xù)3次上升，較最低值升高50%以上或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶)。按治療過程血清睪酮最高值以及國(guó)內(nèi)外去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)分為3組，其中低睪酮去勢(shì)(<0.2 ng/mL)組50例、高睪酮去勢(shì)組(0.2～0.5 ng/mL)43例、未去勢(shì)組(>0.5 ng/mL)38例。比較3組中進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的比例以及進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間，分析血清睪酮最高值與進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較低睪酮去勢(shì)組患者年齡(72.80±7.81)歲；初診前列腺特異性抗原值(76.17±55.93)ng/mL；前列腺體積(44.94±12.46)mL；Gleason評(píng)分(7.78±1.06)分，其中6分4例、7分20例、8分11例、9分13例、10分2例；隨訪時(shí)間(26.54±10.13)個(gè)月。高睪酮去勢(shì)組患者年齡(69.44±9.86)歲；初診前列腺特異性抗原值(74.87±50.33)ng/mL；前列腺體積(41.85±15.80)mL；Gleason評(píng)分(7.67±1.06)分，其中6分3例、7分21例、8分9例、9分7例、10分3例；隨訪(22.98±8.85)個(gè)月。未去勢(shì)組患者年齡(69.08±8.59)歲；初診前列腺特異性抗原值(91.28±50.95)ng/mL；前列腺體積(45.99±14.38)mL；Gleason評(píng)分(8.00±0.96)分，其中6分2例、7分11例、8分10例、9分15例；隨訪時(shí)間(15.58±6.28)個(gè)月。3組患者年齡、初診前列腺特異性抗原值、初診前列腺體積、Gleason評(píng)分總體比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者臨床資料比較

2.2 3組患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌百分率比較低睪酮去勢(shì)組中進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌者22例(44.00%)，高睪酮去勢(shì)組中進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌者33例(76.74%)，未去勢(shì)組中進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌者35例(92.10%)。3組進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌百分率總體比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.162，P<0.001)。其中低睪酮去勢(shì)組與高睪酮去勢(shì)組比較：χ2=10.258，P=0.001；低睪酮去勢(shì)組與未去勢(shì)組：χ2=21.897，P<0.001；高睪酮去勢(shì)組與未去勢(shì)組比較：χ2=3.533，P=0.060。

2.3 3組患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間比較3組患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=62.290，P<0.001)。兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

2.4 131例晚期骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血清睪酮最高值與進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間的關(guān)系Person相關(guān)分析結(jié)果顯示，131例晚期骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血清睪酮最高值為(0.43±0.75)ng/mL，與進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間[(19.42±5.78)個(gè)月]呈負(fù)相關(guān)(r=-0.764，P<0.001)。

表2 3組患者去勢(shì)抵抗性前列腺癌進(jìn)展時(shí)間比較

3 討論

雄激素剝奪治療是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的基礎(chǔ)治療，但經(jīng)過18～24個(gè)月的內(nèi)分泌治療后，幾乎所有患者都進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌[3]，此后患者將面臨疾病進(jìn)展,生存時(shí)間縮短的困境，因此最大限度延長(zhǎng)患者對(duì)抗雄激素藥物敏感的時(shí)間，對(duì)于臨床治療效果具有重要意義。

本研究通過對(duì)131例晚期骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按前列腺癌內(nèi)分泌治療開始后患者血清睪酮最高值水平分為3組。觀察3組患者從內(nèi)分泌治療開始至進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間、進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌百分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。探究睪酮這一影響因素與去勢(shì)抵抗性前列腺癌進(jìn)展的具體關(guān)系，為臨床監(jiān)測(cè)前列腺癌患者疾病進(jìn)展、治療方案選擇提供參考依據(jù)?；诒狙芯拷Y(jié)果，我們認(rèn)為監(jiān)測(cè)雄激素剝奪治療過程中的血清睪酮水平，在明確療效、判斷預(yù)后和評(píng)估生存時(shí)間中非常重要。

去勢(shì)抵抗性前列腺癌的致病機(jī)制尚不完全明確，目前已知的主要分為雄激素受體相關(guān)機(jī)制和非雄激素受體相關(guān)機(jī)制2個(gè)方面，進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)，雄激素受體通路通過多種機(jī)制被重新激活，包括腎上腺和前列腺癌細(xì)胞本身產(chǎn)生雄激素、雄激素受體基因擴(kuò)增或過度表達(dá)、雄激素受體剪接變異體、雄激素受體共調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)、雄激素受體翻譯后修飾的異常以及雄激素受體配體結(jié)合域的獲得性功能突變[3]。此外，前列腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的雄激素敏感性[4]，雄激素敏感細(xì)胞在低睪酮環(huán)境中的生長(zhǎng)將受到抑制，因此需要持續(xù)有效的雄激素剝奪。然而雄激素不敏感細(xì)胞的生長(zhǎng)不會(huì)被阻止，且大部分非雄激素依賴性前列腺癌患者中雄激素受體仍高度表達(dá)[5],因此監(jiān)測(cè)血清睪酮能及時(shí)觀察疾病的進(jìn)展，并進(jìn)行下一步治療。

前列腺特異性抗原作為前列腺癌診斷和評(píng)估進(jìn)展的生物標(biāo)志物,是一種由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶，用于液化精液，同時(shí)分泌到精液和血液中，其并非是前列腺癌的特異性指標(biāo)[6]，但由于其與雄激素受體活性的相關(guān)性，是前列腺癌細(xì)胞增殖的標(biāo)志，前列腺特異性抗原基因的啟動(dòng)子包括幾個(gè)雄激素受體結(jié)合位點(diǎn)，通過與睪酮結(jié)合激活雄激素受體，啟動(dòng)前列腺特異性抗原的轉(zhuǎn)錄和翻譯[7]。然而，前列腺特異性抗原在檢測(cè)雄激素受體信號(hào)時(shí)瞬時(shí)波動(dòng)方面的局限性影響了其評(píng)價(jià)效果[8]，血清睪酮水平檢測(cè)可以更及時(shí)、更準(zhǔn)確評(píng)估雄激素剝奪的療效,同時(shí)可以識(shí)別睪酮的去勢(shì)逃逸或突破效應(yīng)[9]。

Morote等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，突破效應(yīng)的發(fā)生率為31%，其中25%的患者血清睪酮>0.5 ng/mL，未發(fā)生突破效應(yīng)者生存時(shí)間較發(fā)生突破效應(yīng)的生存時(shí)間顯著增加。有研究[11]還發(fā)現(xiàn)，與血清睪酮水平較高患者相比，血清睪酮水平低的患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間延長(zhǎng),死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。而在去勢(shì)抵抗性前列腺癌階段，維持睪酮的去勢(shì)水平亦可使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間[12]。本研究結(jié)果表明，血清睪酮與進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間呈負(fù)相關(guān)性，血清睪酮水平越高，進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌時(shí)間越短，因此，最大限度降低血清睪酮水平是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的關(guān)鍵。

以往，很多醫(yī)生都更關(guān)注前列腺特異性抗原，對(duì)睪酮監(jiān)測(cè)的關(guān)注度還不夠，而國(guó)內(nèi)外各大指南中都推薦將血清睪酮水平0.2 ng/mL作為判斷前列腺癌治療預(yù)后及生存獲益的觀察點(diǎn)。COU-AA-302研究[3]發(fā)現(xiàn)，未接受化療的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，早期聯(lián)合阿比特龍可顯著延長(zhǎng)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。也有研究[13]認(rèn)為，血清睪酮水平可能是一個(gè)有用的生物學(xué)標(biāo)志，可用于確定去勢(shì)抵抗性前列腺癌中優(yōu)先推薦使用雄激素受體靶向藥物的患者。因此，注重前列腺癌的血清睪酮管理與監(jiān)測(cè)，可幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確給出更優(yōu)的治療方案，使患者的獲益最大化。

我們意識(shí)到研究的幾個(gè)局限性和其他人的差異：1)納入研究中血清睪酮的臨界值是可變的而不是標(biāo)準(zhǔn)化的，故選用血清睪酮最高值進(jìn)行相關(guān)性研究；2)因?yàn)檫M(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌后治療方案的爭(zhēng)議和交叉，未對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)生存時(shí)間的相關(guān)研究，但有相關(guān)研究[13]認(rèn)為，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌階段，血清睪酮水平與降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，血清睪酮水平較低的患者預(yù)后更差。而Kamada等[14]的研究表明，血清睪酮<0.2 ng/mL是生存時(shí)間的重要預(yù)后因素。Claps等[15]在其綜述中也提到血清睪酮水平與前列腺癌預(yù)后之間的關(guān)系在不同的臨床階段中會(huì)有所不同；3)本文為回顧性研究，且所涉及的樣本數(shù)量有限，本研究結(jié)論有待多中心、大樣本數(shù)據(jù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證；4)有學(xué)者認(rèn)為較低的血清睪酮水平更易發(fā)生雄激素剝奪的耐受和抵抗[13]，因此，可以推測(cè)在達(dá)到去勢(shì)水平后，緩慢降低睪酮或給予連續(xù)雙極雄激素治療，可能延緩疾病的進(jìn)展。

隨著患者從激素敏感性到去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)的疾病進(jìn)展，將來需要更詳細(xì)的研究以及更多的數(shù)據(jù)來探索睪酮的這種在前列腺癌不同階段的預(yù)后評(píng)估作用。