陳海英

不孕癥主要是指未采取任何避孕措施，性生活正常1 年以上而沒有成功妊娠。促排卵治療是不孕癥的重要治療措施［1］。枸櫞酸氯米芬（CC）是常用的促排卵藥物，其臨床應用問題是高排卵率和低妊娠率。在排卵率穩(wěn)定的情況下，妊娠率難以提升的重要原因在于子宮內(nèi)膜容受性受限。受精卵著床的重要條件就是良好的子宮內(nèi)膜容受性，而子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流情況是判斷子宮內(nèi)膜容受性的重要指標［2］。子宮內(nèi)膜容受性和性激素水平具有明顯相關性，其中黃體酮（P）、雌二醇（E2）水平能夠反映子宮內(nèi)膜厚度情況。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）具有較好的誘導排卵作用［3］。本研究選取108例贛州市人民醫(yī)院收治的不孕癥患者進行分析，旨在探究HCG 聯(lián)合GnRHa 對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性及臨床妊娠的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年8 月—2020 年10 月贛州市人民醫(yī)院收治的不孕癥患者108 例為研究對象。納入標準：（1）符合不孕癥相關診斷標準［4］；（2）輸卵管造影檢查提示至少一側(cè)輸卵管通暢；（3）子宮形態(tài)正常，無排卵障礙；（4）男方精液檢查無異常；（5）了解本研究全過程并簽訂知情同意書。排除標準：（1）合并盆腔炎或其他全身性疾病患者；（2）男女雙方近期患有性傳播疾病、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染等疾??；（3）男女雙方患有精神疾病或有不良嗜好；（4）一般資料不全。根據(jù)治療方式的不同將患者分為HCG組和HCG+GnRHa 組，各54 例。HCG 組年齡25～35 歲，平均（28.4±1.3）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）15～24 kg/m2，平均（19.4±2.2）kg/m2。HCG+GnRHa 組年齡26～35 歲，平均（29.0±1.3）歲；BMI 15～25 kg/m2，平均（19.5±2.2）kg/m2。2 組患者年齡、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)贛州市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 HCG 組采用HCG 誘導卵泡成熟：月經(jīng)周期第5～9 天口服50 mg CC（生產(chǎn)廠家：西南藥業(yè)股份有限公司；國藥準字H50020039），1 次/d，連續(xù)口服5 d。月經(jīng)第10 天檢測子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育情況，卵泡直徑≥14 mm、子宮內(nèi)膜厚度<7 mm 者，予以1～2 mg 補佳樂（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038）口服，2 次/d，以增加子宮內(nèi)膜厚度。經(jīng)陰道超聲檢查有1 個及以上卵泡直徑≥18 mm 時，2 組患者均肌肉注射5 000～8 000 U HCG。HCG+GnRHa 組在HCG 組的基礎上皮下注射小劑量GnRHa，即應用0.15 mg 短效丙氨瑞林（生產(chǎn)廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H20041093）以誘導排卵。2 組均指導同房，注射HCG 第3 天再次接受陰道超聲檢查，明確是否排卵。

1.3 觀察指標（1）子宮內(nèi)膜容受性指標。使用陰道超聲診斷儀，設置探頭頻率為5.0 MHz，協(xié)助患者取膀胱截石位，由同一名超聲科醫(yī)師在注射HCG 第1、3 天為患者進行超聲探測，將避孕套套在探頭上涂抹耦合劑后置入陰道后穹窿。探頭經(jīng)陰道在子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下區(qū)域血流最明顯處，使用多普勒超聲顯示血流頻譜，得到阻力指數(shù)（RI）、血流搏動指數(shù)（PI）。全部指標至少連續(xù)顯示3～4 個心動周期，最后取值為兩次檢測的平均值。于患者子宮縱切面內(nèi)膜最厚部位，測量前基底線和后基底線間的垂直距離，記錄子宮內(nèi)膜厚度。注射HCG第3 天清晨，取患者空腹外周靜脈血，檢測P、E2。（2）臨床妊娠、未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）發(fā)生情況。注射HCG 第4 天，予以患者200 mg 黃體酮膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20041902）口服，2 次/d，注射HCG 第14 天后，檢測HCG 陽性，提示生化妊娠，14 d后經(jīng)腹部超聲檢測提示宮內(nèi)妊娠，且伴有原始心管搏動，則確診為臨床妊娠。記錄2 組患者LUFS 發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者子宮內(nèi)膜容受性指標比較 2 組患者注射HCG第1 天RI、PI、子宮內(nèi)膜厚度、P、E2比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；HCG+GnRHa 組患者注射HCG 第3 天RI、PI 低于HCG 組，子宮內(nèi)膜厚度、P、E2高于HCG 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 2 組患者子宮內(nèi)膜容受性指標比較（）

2.2 2 組患者臨床妊娠、LUFS 發(fā)生情況 HCG+GnRHa 組患者臨床妊娠率為35.19%（19/54），LUFS發(fā)生率為5.56%（3/54）；HCG 組患者臨床妊娠率為14.81%（8/54），LUFS 發(fā)生率為11.11%（6/54）。HCG+GnRHa 組臨床妊娠率高于HCG 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.975，P=0.014）。2 組LUFS 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.485，P=0.486）。

3 討論

不孕癥多與激素調(diào)節(jié)異常有關，導致卵泡發(fā)育受到阻礙，使得患者機體黃體生成素（LH）持續(xù)升高，LH 峰值消失，自發(fā)性LH 峰形成不完善，無法誘導排卵［5］。同時LH 繼續(xù)刺激卵巢分泌雄激素，患者表現(xiàn)為排卵少、血脂異常、高胰島素血癥等，影響患者正常生活、健康。CC 是抗雌激素藥物的一種，在促排卵治療中具有經(jīng)濟、安全等特點，通過與雌激素受體競爭性結(jié)合，能夠?qū)ο虑鹉X產(chǎn)生刺激，促進釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），機體LH、卵泡刺激素（FSH）分泌增多，使得卵泡生長發(fā)育。CC 雖具有促排卵作用，但不孕癥患者往往子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，導致受精卵不易著床，且患者宮頸黏液因雌激素影響變得更加黏稠，對于受精具有不利影響。因此患者妊娠率相對不高，單一用藥無法滿足患者治療需求，通常予以聯(lián)合用藥［6-8］。

一般可使用HCG 誘導排卵，而小劑量GnRHa 能夠輔助誘導排卵。HCG 的功能類似于LH，能夠促進卵泡成熟，且HCG 的t1/2長達7～10 d，能夠持續(xù)性刺激黃體生成，進一步提高妊娠率［9］。有研究提出，HCG 的藥理作用會導致患者卵巢內(nèi)血管通透性增加，使患者合并卵巢過度刺激綜合征（OHSS），而GnRHa 通過刺激顆粒細胞的表達而分泌抗血管新生因子，與HCG 促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌的作用相反，因此GnRHa 在降低OHSS 發(fā)生率方面效果可能更好［10］。此外，不孕癥患者內(nèi)分泌紊亂情況會導致卵巢包膜增厚，體積增大，卵泡無法自發(fā)破裂，卵細胞不能排出而發(fā)生原位黃體化，明顯增加患者LUFS 發(fā)生風險。GnRHa 能夠有效誘導卵泡成熟，改善排卵，降低LUFS 的發(fā)生風險，且對妊娠率無明顯影響［11-13］。本研究結(jié)果顯示，HCG+GnRHa 組患者注射HCG第3 天RI、PI 低于HCG 組，子宮內(nèi)膜厚度、P、E2高于HCG 組，HCG+GnRHa 組臨床妊娠率高于HCG 組。分析原因，注射HCG 第1 天皮下加用小劑量GnRHa，體內(nèi)藥物作用能夠維持1～2 d，在植入胚胎前有足夠的時間作用于子宮內(nèi)膜，GnRHa與子宮內(nèi)膜GnRH 受體結(jié)合，能夠通過對局部血管活性因子的激活，降低子宮內(nèi)膜下血流阻力，進一步改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，有利于胚胎的植入，能夠明顯提高臨床妊娠率［14-15］。

綜上所述，HCG 聯(lián)合GnRHa 能夠有效改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率，具有重要的臨床指導意義。