彭令華

多囊卵巢綜合征是臨床較常見(jiàn)的一種生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，多發(fā)于育齡期婦女，發(fā)病率在10%左右，是導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕癥的主要原因之一［1］。疾病的發(fā)生和內(nèi)分泌紊亂、子宮內(nèi)膜異位癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)存在密切聯(lián)系。患病后患者通常會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、痤瘡、多毛、不孕等臨床表現(xiàn)，且伴有肥胖和胰島素抵抗等癥狀。同時(shí)多囊卵巢綜合征患者發(fā)生高血壓、糖尿病、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高于正常人，嚴(yán)重影響患者的身心健康［2］。目前臨床對(duì)于多囊卵巢綜合征不孕患者以藥物治療為主。人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）雖然能夠在一定程度上促進(jìn)排卵，但同時(shí)也會(huì)增加卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的風(fēng)險(xiǎn)［3］。來(lái)曲唑?qū)儆谝环N口服的非甾體類(lèi)第三代芳香化酶抑制劑，具有較高的特異性，能夠有效促排卵。本研究旨在探討來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)婦科檢查和影像學(xué)檢查確診為多囊卵巢綜合征不孕；（2）年齡在18 歲以上；（3）不孕時(shí)間在1 年及以上；（4）子宮輸卵管造影檢查證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢；（5）男性精液正常；（6）患者及其家屬對(duì)研究過(guò)程完全知情，自愿參與研究并在協(xié)議書(shū)上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在高泌乳素血癥、柯興氏綜合征等引起雄激素過(guò)多或排卵障礙的疾??；（2）合并嚴(yán)重肝、腎器官功能障礙；（3）患有惡性腫瘤；（4）合并子宮畸形、子宮肌瘤及附件包塊；（5）近期服用激素類(lèi)藥物；（6）精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知障礙；（7）對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.2 一般資料 選取長(zhǎng)沙生殖醫(yī)學(xué)醫(yī)院2019 年10 月—2020年10 月收治的多囊卵巢綜合征不孕患者60 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各30 例。對(duì)照組年齡23～35 歲，平均（28.5±3.4）歲；不孕時(shí)間1～6 年，平均（3.59±1.48）年；體質(zhì)指數(shù)（22.20±1.06）kg/m2。觀察組年齡22～34 歲，平均（28.5±3.5）歲；不孕時(shí)間2～7 年，平均（3.46±1.35）年；體質(zhì)指數(shù)（22.05±1.11）kg/m2。2 組年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法 對(duì)照組予以HMG（生產(chǎn)廠家：Merck Serono SA Aubonne Branch，批準(zhǔn)文號(hào)S20130055）治療，在月經(jīng)期結(jié)束后第5 天肌肉注射HMG，150 U/次，1 次/d。觀察組在HMG治療基礎(chǔ)上聯(lián)合來(lái)曲唑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001）治療，其中HMG 的用法用量和對(duì)照組一致。在月經(jīng)周期第3～7 天口服來(lái)曲唑，5 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療5 d。以5 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組促排卵情況，主要包括卵泡成熟時(shí)間、人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內(nèi)膜厚度和HCG ≥17 mm 個(gè)數(shù)。隨訪3 個(gè)月注射HCG，注射24 h 后，叮囑患者在48 h 內(nèi)進(jìn)行同房，授精后48 h 通過(guò)超聲檢查卵泡有無(wú)破裂，記錄卵泡成熟時(shí)間、HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度、HCG ≥17 mm 個(gè)數(shù)。（2）比較2 組治療前后內(nèi)分泌激素水平，包括促黃體生成素、睪酮、促卵泡素。采集患者清晨空腹靜脈血，3 000 r/min，離心15 min，分離獲得血清，置入-75 ℃冰箱保存待測(cè)。（3）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療后疾病癥狀無(wú)明顯改善，激素水平無(wú)變化，月經(jīng)不正常，則判定為無(wú)效；經(jīng)治療后癥狀明顯改善，激素水平變化較大，月經(jīng)基本正常，則判定為有效；經(jīng)治療后癥狀基本消失，激素水平正常，月經(jīng)恢復(fù)正常，則判定為顯效?？傆行?（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（4）比較2 組妊娠結(jié)局，主要包括妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）、流產(chǎn)以及異位妊娠。（5）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 促排卵情況 觀察組卵泡成熟時(shí)間短于對(duì)照組，HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度薄于對(duì)照組，HCG ≥17 mm 個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組促排卵情況比較（）

2.2 內(nèi)分泌激素水平 治療前2 組促黃體生成素、睪酮、促卵泡素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組促黃體生成素、睪酮、促卵泡素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后內(nèi)分泌激素水平比較（）

2.3 臨床療效 對(duì)照組顯效15 例，有效8 例，無(wú)效7 例，總有效率為76.67%（23/30）。觀察組顯效20 例，有效9 例，無(wú)效1 例，總有效率為96.67%（29/30）。觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.192，P=0.023）。

2.4 妊娠結(jié)局 觀察組妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2 組OHSS 發(fā)生率、流產(chǎn)率以及異位妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組妊娠結(jié)局比較 ［例（%）］

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生嘔吐1 例，疲勞1 例。觀察組發(fā)生嘔吐1 例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（1/30），與對(duì)照組的6.67%（2/30）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.351，P=0.554）。

3 討論

多囊卵巢綜合征不孕是臨床較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，目前臨床對(duì)于該疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能和腎上腺功能紊亂、遺傳以及下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常等因素有關(guān)［4-5］。多囊卵巢綜合征患者因?yàn)檫^(guò)度分泌雄激素，會(huì)引起脫發(fā)、痤瘡、多毛等癥狀。多囊卵巢綜合征患者還存在胰島素抵抗現(xiàn)象，會(huì)導(dǎo)致肥胖、2 型糖尿病、黑棘皮癥，不僅危害身心健康，也給個(gè)人形象造成較大影響［6］。多囊卵巢綜合征所帶來(lái)的最大危害在于不孕，主要是因?yàn)樾奂に厮竭^(guò)高所致。肥胖型多囊卵巢綜合征患者發(fā)生流產(chǎn)的概率較高，同時(shí)妊娠期間出現(xiàn)高血壓、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升。除此之外，多囊卵巢綜合征患者會(huì)造成血脂代謝障礙，易導(dǎo)致高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病。同時(shí)由于體內(nèi)相對(duì)較高的雄激素含量，缺少孕激素拮抗作用，因此子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，嚴(yán)重危害患者身體健康。所以如何有效治療多囊卵巢綜合征不孕，提高妊娠率，改善患者生活質(zhì)量，一直是臨床至關(guān)重要的問(wèn)題［7］。

應(yīng)用排卵藥物治療多囊卵巢綜合征不孕是臨床常用的手段，通過(guò)誘導(dǎo)排卵、促進(jìn)雄激素水平下降，從而達(dá)到治療目的［8］。HMG 是臨床常用藥物之一，但在治療期間部分患者會(huì)同時(shí)發(fā)育多個(gè)卵泡，在治療過(guò)程中容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)［9］。所以有必要聯(lián)合其他藥物治療，降低HMG 使用劑量，進(jìn)一步提高療效。來(lái)曲唑?qū)儆诘谌枷慊敢种苿?，能夠?qū)Ψ枷慊高M(jìn)行抑制，降低雌激素水平，從而減少雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠率、治療總有效率高于對(duì)照組，同時(shí)2 組OHSS 發(fā)生率、流產(chǎn)率以及異位妊娠率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見(jiàn)對(duì)多囊卵巢綜合征不孕患者予以來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 治療的效果明顯，不會(huì)增加OHSS 風(fēng)險(xiǎn)。在月經(jīng)早期服用來(lái)曲唑能夠減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變，通過(guò)中樞促進(jìn)雌激素水平下降，解除對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，加快?nèi)源性促性腺激素的釋放，促進(jìn)卵泡成熟和排卵。同時(shí)由于來(lái)曲唑不對(duì)雌激素受體進(jìn)行下調(diào)，不會(huì)減少子宮內(nèi)膜受體數(shù)量，停藥后能夠快速建立正常的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，繼而不會(huì)造成多個(gè)卵泡發(fā)育，降低了OHSS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。正是由于來(lái)曲唑相關(guān)不良反應(yīng)較少，能夠促使優(yōu)勢(shì)卵泡大量生長(zhǎng)發(fā)育并作用于生殖系統(tǒng)各組織，從而提高妊娠率，安全性較高。本研究結(jié)果顯示，觀察組促黃體生成素、睪酮、促卵泡素水平均低于對(duì)照組，提示在多囊卵巢綜合征不孕患者中予以來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 治療有利于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平。來(lái)曲唑?qū)儆谌斯ず铣傻钠S三唑類(lèi)衍生物，能夠和亞鐵血紅蛋白中的鐵離子結(jié)合，并且和內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)成為芳香化酶的活性位點(diǎn)，可以抑制該酶活性，選擇性抑制雌激素的生物合成，切斷雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素的途徑，降低雌激素水平，不影響其他與甾體激素藥物的生物合成，從而調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平。

本研究結(jié)果顯示，觀察組卵泡成熟時(shí)間短于對(duì)照組，HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度薄于對(duì)照組，HCG ≥17 mm 個(gè)數(shù)多于對(duì)照組，可見(jiàn)來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 應(yīng)用于多囊卵巢綜合征不孕患者中能夠提高促排卵效果。目前臨床認(rèn)為來(lái)曲唑的促排卵機(jī)制主要有以下2 個(gè)方面：（1）中樞：在卵泡早期使用來(lái)曲唑能夠在中樞下丘腦和垂體發(fā)揮作用，抑制芳香化酶活性，干擾雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，促進(jìn)體內(nèi)雌激素水平的下降，解除下丘腦和垂體受到的雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔茫涌靸?nèi)源性促性腺激素的分泌，從而加快卵泡發(fā)育。（2）外周：芳香化酶屬于雌激素形成的限速酶，在卵巢中能夠抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，引起雄激素短暫聚集，直接或間接地促進(jìn)卵泡刺激素受體基因表達(dá)，提高卵泡對(duì)促卵泡激素的敏感程度。同時(shí)卵巢中雄激素含量的上升會(huì)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、內(nèi)分泌旁分泌因子與促卵泡激素發(fā)揮協(xié)同作用，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。本研究結(jié)果顯示，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 具有較高的安全性。來(lái)曲唑不會(huì)占據(jù)雌激素受體，t1/2較短，在48 h 左右，且具有較高的血漿清除率，通常情況下經(jīng)過(guò)5 個(gè)t1/2后能夠在人體中徹底清除。

綜上所述，來(lái)曲唑聯(lián)合HMG 治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床療效確切，能夠有效促進(jìn)排卵，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌功能，提高妊娠率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。