劉瓊芝

急性髓系白血病是一種造血系統(tǒng)髓系原始細胞克隆性惡性增殖性疾病，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、貧血等癥狀，同時部分患者會伴有臟器浸潤癥狀，其病情發(fā)展較迅速，嚴重威脅患者的生命安全［1-2］。目前化療是臨床治療急性髓系白血病常用手段，以往臨床常采用阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療，但該治療方案對有骨髓增生異常綜合征病史患者治療效果不顯著，無法滿足臨床治療需求［3］。為進一步提高治療效果，臨床對該疾病患者采用去甲基化藥物治療。阿扎胞苷是一種新型去甲基化藥物。本研究旨在探討HAG 方案聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血病的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《血液病診斷及療效標準》中關于急性髓系白血病的診斷標準［4］；（2）近期均未接受過化療；（3）患者及家屬對本研究表示知情，并簽署同意書。排除標準：（1）合并嚴重心功能、肝腎功能障礙者；（2）合并心腦血管疾病者；（3）存在精神系統(tǒng)疾病者；（4）對本研究藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取南華大學附屬長沙中心醫(yī)院2019 年7月—2020 年8 月收治的急性髓系白血病患者74 例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各37 例。對照組中男19 例，女18 例；年齡48～75 歲，平均（58.7±2.2）歲；病理分型：M1 型3 例，M2 型10 例，M3 型7 例，M4 型8 例，M5 型9 例。研究組中男20 例，女17 例；年齡46～74 歲，平均（57.2±2.1）歲；病理分型：M1 型4 例，M2 型5 例，M3 型8 例，M4 型11 例，M5 型9 例。2 組性別、年齡、病理分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法 對照組患者采用HAG 方案治療，即給予高三尖杉酯堿（生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字H33020007，規(guī)格：1 ml：1 mg），靜脈滴注，1 mg/次，1 次/d；給予阿糖胞苷（生產(chǎn)廠家：Actavis Italy S.p.A，國藥準字H20100595，規(guī)格：0.5 g），皮下注射，10 mg/m2，1 次/12 h；給予粒細胞集落刺激因子（生產(chǎn)廠家：科興生物制藥股份有限公司，國藥準字S20010017），皮下注射，300 μg/次，1 次/d。研究組在對照組基礎上給予阿扎胞苷治療，即在第1～7 天給予阿扎胞苷（生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH，國藥準字H20170238），皮下注射，75 mg/m2，1 次/d；在第4～10 天實施HAG 方案治療，治療方法與對照組相一致。2 組患者均持續(xù)治療4 個療程。

1.4 觀察指標（1）比較2 組臨床療效，將其分為完全緩解、部分緩解、未緩解3 個等級。完全緩解：患者臨床癥狀、體征消失，骨髓原始細胞比例<5%；部分緩解：患者臨床癥狀、體征明顯改善，骨髓原始細胞比例5%～20%；未緩解：患者臨床癥狀與體征未發(fā)生改善，骨髓原始細胞比例>20%?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（2）2 組患者分別于治療前后，采集清晨空腹靜脈血液5 ml，采用流式細胞儀檢測血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、骨髓原始細胞比例。（3）比較2 組患者生活質(zhì)量。采用生活質(zhì)量量表（QOL）進行評估，主要評估內(nèi)容包括：社會功能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、心理功能5 個維度，每項分值0～100 分，分數(shù)越高表明患者生活質(zhì)量越好。（4）2組患者分別于治療前后采用熒光NAD 試劑盒檢測細胞免疫功能指標，包括CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞。（5）記錄2 組毒副作用發(fā)生情況（惡心嘔吐、肺部感染、肝功能損害）。

2 結果

2.1 臨床療效 研究組總有效率為86.48%（32/37），高于對照組的59.45%（22/37），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.852，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血液指標 治療前2 組血紅蛋白、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、骨髓原始細胞比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后研究組血紅蛋白、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)高于對照組，骨髓原始細胞比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血液指標比較（）

2.3 QOL 評分 治療前2 組社會功能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、心理功能評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后研究組社會功能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、心理功能評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后QOL 評分比較（，分）

2.4 免疫功能指標 治療前2 組CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后研究組CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后免疫功能指標比較（，%）

2.5 毒副作用 2 組毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.561，P=0.454）。見表5。

表5 2 組毒副作用發(fā)生情況 ［例（%）］

3 討論

急性髓系白血病是血液內(nèi)科常見疾病之一，主要臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血、髓外組織器官浸潤等。相關研究表明，急性髓系白血病主要與物理、化學、遺傳、生物、其他血液疾病等因素密切相關，其發(fā)病較急，病情進展迅速，嚴重威脅患者生命安全［5-6］。

目前，HAG 方案是臨床治療急性髓系白血病的常用化療方案，其中阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，該藥物可作用于細胞S 增殖期，通過與腫瘤細胞DNA 結合，破壞癌癥細胞正常結構，促進腫瘤細胞凋亡，阻止惡性腫瘤細胞增殖［7-8］。此外，阿糖胞苷在進入人體后，經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸與阿糖胞苷二磷酸，可抑制DNA 聚合酶形成，從而抑制細胞繁殖。粒細胞集落刺激因子可對造血祖細胞起到直接作用，其可與幼稚細胞表達受體進行結合，從而增加藥效，提高幼細胞敏感性，促使造血祖細胞分化、增殖，刺激粒細胞成熟，提高嗜酸性細胞功能，進而抑制骨髓移植，但部分患者對該藥物耐受性較低，HAG 方案遠期治療效果不顯著［9-10］。為進一步提高急性髓系白血病治療效果，需在該治療方案基礎上進行聯(lián)合用藥。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術不斷提高，臨床將去甲基化藥物應用于急性髓系白血病治療中，DNA 甲基化是指由DNMT 催化，使S-腺苷甲硫氨酸中活性甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶，促使胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶化學反應過程［11］。DNA 甲基化通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶介導過程，促使胞嘧啶與鳥嘌呤二核苷酸胞嘧啶5+位共價鍵與甲基基團結合，形成5-5-甲基胞嘧啶［12］。DNA 甲基化通過改變?nèi)旧|(zhì)結構、DNA 穩(wěn)定性、DNA 構象、DNA 與蛋白質(zhì)相互作用，從而調(diào)控相應基因表達。甲基化藥物通過與DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶相結合，誘導蛋白酶體降解機制，可去除DNA 甲基化狀態(tài)，降低CpG 島甲基化水平，恢復抑癌4 基因功能，提高血細胞水平［13-14］。阿扎胞苷為胞苷的5-氮雜物類似物，是一種新型去甲基化藥物，同時也是一種核苷類代謝抑制劑，起到DNA 與RNA 雙重去甲基化作用，可抑制腫瘤細胞蛋白合成，誘導腫瘤細胞凋亡［15-16］。阿扎胞苷還可提高腫瘤細胞對T 淋巴細胞殺傷敏感性，誘導免疫激活分子表達，提高機體免疫力。

本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組，治療后研究組血紅蛋白、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)高于對照組，骨髓原始細胞比例低于對照組，治療后研究組社會功能、生理職能、軀體疼痛、情感職能、心理功能評分高于對照組，治療后研究組CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞高于對照組，且2 組毒副作用發(fā)生率間無差異，表明HAG 方案聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血病的臨床療效確切，可有效改善患者血液指標，提高生活質(zhì)量，增強免疫力，且安全性較高，值得臨床推廣應用。