郎澤高，許蔚雯，吳佳佳

(臺(tái)州市第二人民醫(yī)院 精神科，浙江 臺(tái)州 317012)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以記憶力減退為主要癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有發(fā)病隱匿、病程漫長、認(rèn)知功能受損等特征，現(xiàn)階段尚無特效藥物[1]。多奈哌齊片屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，在臨床上廣泛應(yīng)用于輕中度老年癡呆的治療，具有一定療效[2-3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激( repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種神經(jīng)功能調(diào)節(jié)技術(shù)，已在神經(jīng)精神領(lǐng)域臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，具有無創(chuàng)、操作便捷及安全可靠等優(yōu)勢(shì)[4]。本研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多奈哌齊治療AD，觀察該方案對(duì)患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月—2019年9月于本院就診的輕中度AD患者77例，按照入院先后順序分為對(duì)照組(39例)和觀察組(38例)，其中對(duì)照組男21例，女18例；年齡57～78歲，平均(63.09±7.21)歲；病程2～6年，平均(4.53±1.69)年。觀察組男19例，女19例；年齡55～76歲，平均(62.04±9.08)歲；病程1～7年，平均(4.39±1.58)年。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者及家屬知情同意，本研究通過本院倫理委員會(huì)審核。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)分為1～2分[5]，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分 ≤26分[6]；有穩(wěn)定的陪護(hù)；患者的聽覺、視覺及精神認(rèn)知功能能夠完成相關(guān)的精神評(píng)分測試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有亨廷頓病、帕金森及癲癇病等；造血功能障礙、免疫缺陷及嚴(yán)重心肝腎異常者；顱腦腫瘤者；對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物過敏禁忌者。

1.2 治療 所有患者均予以鹽酸多奈哌齊片(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格5 mg*7s)睡前服用，劑量5 mg/次，1次/d。觀察組另接受rTMS治療：采用rTMS經(jīng)顱磁刺激儀(Medtronic公司生產(chǎn))，患者取仰臥位，將刺激線圈相切與患者顱骨表面，將線圈兩圓相交處的中心放在刺激點(diǎn)，刺激點(diǎn)位于兩側(cè)前額葉背外側(cè)腦區(qū)，頻率15 Hz，運(yùn)動(dòng)閾值80%，刺激量600脈沖，作用時(shí)間2 s，間歇28 s，每側(cè)各15 min。前4周2天1次，3次/周，后8周1次/周，共治療20次。2組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 治療12周后，評(píng)定患者臨床療效[7]，顯效：治療后，MMSE 評(píng)分較治療前增加超過20%；有效：治療后，MMSE 評(píng)分較治療前增加12%～20%；無效：治療后，MMSE 評(píng)分較治療前增加低于12%。顯效和有效之和為臨床總有效。

1.3.2 癥狀評(píng)分 認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[8]和簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)[9]評(píng)分，總分均為30 分，得分越低表明認(rèn)知功能越差。精神行為癥狀：采用老年癡呆病理行為量表(BEHAVE-AD)，總分75分，分值越高則精神行為癥狀越嚴(yán)重[10]。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo) 于治療前后取患者靜脈血5 mL，檢測腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、胱抑素C(CysC)及同型半胱氨酸(Hcy)含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 20.0分析軟件處理本實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料2組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療結(jié)束后，對(duì)照組患者顯效14例、有效12例；觀察組顯效17例、有效16例。對(duì)照組臨床總有效率(66.67%)低于觀察組(86.84%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.374，P=0.036)。

2.2 臨床癥狀評(píng)分 治療前，2組患者M(jìn)oCA、MMSE及 BEHAVE-AD癥狀評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組MoCA、MMSE癥狀評(píng)分提高、BEHAVE-AD癥狀評(píng)分降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組臨床癥狀評(píng)分的比較分)

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前，2組患者炎癥因子(TNF-ɑ、IL-6、CRP)及CysC、Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者上述指標(biāo)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組炎癥因子及CysC、Hcy水平的比較

3 討論

隨著國內(nèi)人口老齡化進(jìn)程的加劇，AD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[11]。多奈哌齊屬于第二代特異ChEIs，可促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)突觸間Ach水平的增加，對(duì)改善患者認(rèn)知功能及生活自理能力具有積極意義，也是治療AD的一線藥物[3, 12]。rTMS技術(shù)可通過脈沖磁場刺激腦組織，誘發(fā)感應(yīng)電流，致使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生去極化，并生成誘發(fā)電位，達(dá)到治療效果[4]。多篇文獻(xiàn)中已證實(shí)rTMS技術(shù)在改善AD精神行為癥狀，以及治療效果的顯著作用[13]。

本研究在多奈哌齊治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療AD患者，結(jié)果顯示其臨床治療效果顯著優(yōu)于單用多奈哌齊的患者。其作用原因可能與rTMS 對(duì)海馬、伏隔核等多巴胺釋放反復(fù)刺激有關(guān)，改善腦循環(huán)，且持續(xù)性影響大腦皮層，促進(jìn)腦部受損區(qū)域的修復(fù)，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起到重塑作用，進(jìn)而顯著提高其臨床療效。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組癥狀評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)該方案在改善患者的病情、提升其精神狀態(tài)及認(rèn)知功能的顯著作用。分析原因可能是：1)rTMS可重塑大腦皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與記憶編碼過程，有助于改善患者記憶力；2)rTMS可影響皮質(zhì)興奮性、大腦局部血流及突觸的傳遞效能，并緩解腦組織能量代謝障礙，抑制腦細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能及精神狀態(tài)。

雖然AD病因復(fù)雜，但多數(shù)研究報(bào)道Aβ大量沉積與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)就是由Aβ大量沉積所導(dǎo)致的繼發(fā)性反應(yīng)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體能上調(diào)TNF-α表達(dá)，促進(jìn)Aβ沉積，形成不良循環(huán)的慢性炎癥反應(yīng)[15]；IL-6可刺激Aβ前體蛋白的高表達(dá)，促進(jìn)老年斑的形成，而Aβ的形成還能通過多種途徑產(chǎn)生大量的IL-6，導(dǎo)致惡性循環(huán)[15]；CRP是一種炎性蛋白，在AD患者中常呈高表達(dá)狀態(tài)[16]。本研究顯示，經(jīng)治療后，觀察組TNF-ɑ、IL-6、CRP水平顯著低于對(duì)照組。提示，該方案治療可有效抑制患者炎癥反應(yīng)的過度表達(dá)，其原因可能是rTMS對(duì)患者的神經(jīng)行為及認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，進(jìn)而抑制Aβ沉積，避免引起惡性循環(huán)的慢性炎癥反應(yīng)。

CysC屬于蛋白酶抑制劑，對(duì)腦組織中β樣淀粉的聚集具有抑制作用，而β樣淀粉的大量沉積對(duì)神經(jīng)元有毒害作用；其也協(xié)助降解異常的蛋白結(jié)構(gòu)，持續(xù)性增加腦組織蛋白酶，嚴(yán)重?fù)p傷神經(jīng)細(xì)胞[17]。Hcy作為一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，其表達(dá)水平上調(diào)可促進(jìn)AD的進(jìn)展[17]。在本研究中，2組患者治療后的CysC、Hcy水平顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組。進(jìn)一步證明該方案能促進(jìn)患者的神經(jīng)及認(rèn)知功能的恢復(fù)。

綜上所述，rTMS聯(lián)合多奈哌齊可有效提升AD的臨床療效，減緩相關(guān)臨床癥狀，降低其炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體CysC、Hcy水平，可臨床推廣應(yīng)用。