徐朝久 趙景勝 陳超英 龍劍 丁文信 吳紅花 梁靜 張金花 周豪

【摘要】 目的 觀察促紅細(xì)胞生成素（EPO）聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LANSCLC）患者的臨床療效。

方法 采用前瞻性研究，納入2018年1月至2020年1月收治的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者89例作為研究對象。根據(jù)治療方式的不同分為研究組（n=46）與對照組（n=43），對照組僅行同步放化療，研究組采用EPO聯(lián)合同步放化療。比較兩組患者治療后Hb的變化、療效、生存情況及不良反應(yīng)情況。

結(jié)果 治療后4周兩組患者的Hb比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。研究組的客觀緩解率（ORR）為84.78%，明顯高于對照組的62.79%（P<0.05）;研究組無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于對照組（P<0.05）;兩組患者總生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 EPO聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，能夠保持患者的Hb水平，提高近期療效，延長生存時間，且不良反應(yīng)少，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 促紅細(xì)胞生成素;局部晚期非小細(xì)胞肺癌;同步放化療;生存情況

中圖分類號：R683 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.007

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of erythropoietin（EPO） combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer （LANSCLC）.

Methods A prospective study was conducted in 89 patients with LANSCLC admitted to hospital from January 2018 to January 2020.According to different treatment methods， the patients were divided into study group （n=46） and control group （n=43）. The control group only received concurrent chemoradiotherapy， and the study group received EPO combined with concurrent chemoradiotherapy. And then， the Hb changes， efficacy， survival and adverse reactions of the two groups were compared after treatment.

Results 4 weeks after treatment， the difference of Hb between the two groups was statistically significant （P<0.001）. The objective response rate （ORR） of the study group was 84.78%， which was significantly higher than that of the control group （62.79%）（P<0.05）. The progression-free survival （PFS） of the study group was better than that of the control group （P<0.05）; There was no statistically significant difference in the overall survival rate and adverse reactions between the two groups （P>0.05）.

Conclusion EPO combined with concurrent chemoradiotherapy for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer can maintain patients' Hb levels， improve short-term curative effects， prolong survival time with fewer adverse reactions， which is safe and reliable， and thus is worthy of clinical application.

【Key words】 EPO; LANSCLC; concurrent chemoradiotherapy; survival

肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，在我國城市人口惡性腫瘤死亡病因中居于第一，多數(shù)患者確診時已為局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small-cell lung cancer，LANSCLC），同步放化療為其主要治療手段[1]。貧血是肺癌患者常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力、嗜睡、呼吸困難等癥狀，直接影響患者的生存質(zhì)量，還可引起腫瘤組織的貧血性乏氧，而乏氧影響放化療的療效，降低生存期[2]。糾正貧血有望改善患者的生存質(zhì)量，提高腫瘤對于放射治療和化學(xué)治療的敏感性，從而提高療效[3]。相關(guān)研究顯示[4]，促紅細(xì)胞生成素（epoetinalfa，EPO）能使肺癌貧血患者保持穩(wěn)定的Hb水平，減少輸血需求，改善患者的生活質(zhì)量。為此，本研究分析EPO聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用前瞻性研究，納入2018年1月至2020年1月我院收治的LANSCLC患者89例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南2015-2016版》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診;②血紅蛋白值：Hb<120 g/L（男），Hb<110 g/L（女）;③骨髓功能基本正常，無急性失血病史，參加試驗(yàn)前1個月未使用EPO、鐵制劑、葉酸、性激素及輸血治療者;④病理確證為NSCLC且根據(jù)AJCC分期第8版分為Ⅲ（Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc）期患者;⑤接受同步放化療治療模式;⑥KPS評分≥70分，預(yù)計(jì)生存期>6個月，至少完成4個周期化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心血管疾病、糖尿病、重度慢性阻塞性肺疾病、血液病等其他系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重感染患者;②不配合完成治療者，包括中途因客觀原因放棄治療或轉(zhuǎn)院患者;③對本研究所用藥物過敏者;④同步放化療期間出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、惡性胸水或心包積液、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。本研究已經(jīng)我院倫理委員會審核通過，患者及其家屬均簽署了知情同意書。根據(jù)治療方式的不同將89例患者分為研究組（n=46）與對照組（n=43）。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

對照組采取同步放化療。放療第一天行同步化療，具體方案：順鉑（50 mg/m2，d1、d8、d29、d36）+依托泊苷（50 mg/m2，d1～5，d29～30），放療期間進(jìn)行兩周該方案，放療結(jié)束后進(jìn)行2～4周期的鞏固化療，非鱗癌化療方案為順鉑（75 mg/m2，d1）/卡鉑（AUC 5，d1）+培美曲塞（500 mg/m2，d1）。鱗癌化療方案為卡鉑（AUC 2）+紫杉醇（45～50 mg/m2）。放療采用調(diào)強(qiáng)放射治療，放療計(jì)劃60～66 Gy，1.8～2.2 Gy/次，5次/周。研究組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合EPO治療。放射治療前1周開始接受皮下注射EPO（沈陽三生制藥生產(chǎn)）治療，初始劑量為每次150 U/kg，3次/周。維持使用4周，若Hb≥120 g/L，則暫時停用。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價

①Hb的變化情況：在治療前、治療1周及治療4周后分別監(jiān)測兩組的血常規(guī)，比較兩組之間Hb的變化情況。②近期療效：治療結(jié)束后參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]評價，完全緩解（CR）：所有已知病灶完全消失;部分緩解（PR）：腫瘤最大單徑之和減少30%以上;疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大單徑之和增加20%或出現(xiàn)新病灶，其余為病灶穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）：治療后腫瘤體積縮小達(dá)到一定界限并且維持一定時間的病人所占的百分比，包含CR、PR的病例。③生存情況：總生存期（OS）指的是從藥物使用的首天開始到末次隨訪（本研究終點(diǎn)為2021年5月）的時間;總生存率指的是末次隨訪時所存活例數(shù)占開始隨訪總例數(shù)的比值。無進(jìn)展生存期（PFS）指的是從隨訪開始到腫瘤進(jìn)展或腫瘤導(dǎo)致死亡之間的時間;無進(jìn)展生存率指的是隨訪日期時未發(fā)生腫瘤進(jìn)展或腫瘤相關(guān)死亡的病例數(shù)占開始隨訪總例數(shù)的比值。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括同步化療中胃腸道反應(yīng)、放射性肺損傷、放射性食管炎、白細(xì)胞減少、血小板減少及研究組EPO使用的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩獨(dú)立樣本比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相同的樣本前后比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，用χ2 檢驗(yàn);采用Kaplan- Meier方法進(jìn)行生存分析，并用Log-rank進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) ?果

2.1 兩組患者治療前后Hb的變化比較

治療前、治療后1周兩組患者的Hb比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后4周兩組患者的Hb比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

2.2 兩組患者的近期療效比較

研究組的ORR為84.78%，明顯高于對照組的62.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 生存情況

研究組的PFS中位生存時間為（25.56±2.05）個月，對照組PFS為（20.01±1.91）個月，Log-rank檢驗(yàn)提示，兩組患者的整體PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。隨訪至2021年5月，研究組死亡27例，中位OS為（23.11±1.89）個月，總體生存率為41.30%;對照組死亡35例，中位生存時間為（22.81±1.76）個月，Log-rank檢驗(yàn)提示，兩組整體總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖2。

2.4 不良反應(yīng)

研究組胃腸道反應(yīng)3例，放射性肺損傷3例，放射性食管炎5例，血小板減少4例，中性粒細(xì)胞減少3例;對照組胃腸道反應(yīng)2例，放射性肺損傷4例，放射性食管炎4例，血小板減少4例，中性粒細(xì)胞減少2例。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.035，P=0.852）。研究組中有2例存在注射部位疼痛硬結(jié)，1例出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭暈等輕微不良反應(yīng)，未經(jīng)處理，癥狀自行緩解。研究組中未見過敏、血壓升高、靜脈血栓等不良事件。

3 討 ?論

貧血是癌癥的常見并發(fā)癥，肺癌患者貧血的總發(fā)生率約為50%。同步放化療為局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，而研究資料顯示同步放化療的肺癌患者貧血發(fā)生率更高[7]。歐洲癌癥相關(guān)性貧血調(diào)查 （ECAS）收集了13 412例癌癥患者，其中肺癌為1898例，顯示貧血發(fā)生率為77%，其中化療組為83.3%，放療組為50.5%，序貫放化療組為56%，而同步放化療組則高達(dá)84.0%[8]。貧血可引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)缺氧，造成化療的耐藥及對放療的抵抗，從而影響放化療的療效。EPO和輸血為治療腫瘤患者貧血的主要手段，輸血可迅速提高Hb水平，但費(fèi)用高，輸血相關(guān)并發(fā)癥比較多，加上血源緊張，限制了其在腫瘤患者中的應(yīng)用。重組人紅細(xì)胞生成素通過補(bǔ)充內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素，與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)紅系細(xì)胞生長和分化，促進(jìn)紅母細(xì)胞成熟，增加紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白含量，已成為治療腫瘤性貧血的安全有效的方法[9]。

研究資料提示[10～11]，腫瘤放化療患者同時應(yīng)用EPO治療能保持穩(wěn)定的Hb水平，減少輸血需求，改善患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究顯示[12～13]，EPO能使接受化療的腫瘤患者保持Hb水平、減少輸血需求、提高生存質(zhì)量。BOHLIUS等[14]報道了一項(xiàng)Meta分析，回顧分析了1985～2001年進(jìn)行的用與不用EPO對比的27項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究，共納入腫瘤患者3287例，結(jié)果顯示，EPO的使用明顯減少了輸血需求（HR=0.67，95%CI 0.62～0.73），提示EPO的使用使接受治療腫瘤的患者輸血需求明顯下降。還有研究表明EPO治療能明顯提高接受同步放化療的肺癌患者的Hb水平和KPS[15]。本研究采用EPO聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者取得了同樣的效果，治療4周后研究組患者的Hb較對照組高，研究組的ORR為84.78%明顯高于對照組的62.79%;分析原因可能為EPO促進(jìn)骨髓中紅細(xì)胞系增殖、分化、成熟和釋放，從而改善患者Hb水平，提高放化療治療效果。

貧血治療對腫瘤放化療療效的影響還存在爭議。SHENOUDA等[16]研究顯示EPO治療未能改善接受放療的頭頸部腫瘤患者的預(yù)后，EPO組與對照組的5年局部復(fù)發(fā)率分別為46.2%、39.4%（P=0.42）、無進(jìn)展生存率為31.5%、37.6%（P=0.20）、總生存率為36.9%、38.2%（P=0.54），均無明顯差異。 BLOHMER等[17]研究也顯示EPO治療未能顯著改善接受放化療晚期宮頸癌患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）及總生存期（OS）。而DEBUS 等[18]學(xué)者對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌行序貫放化療后接受EPO治療進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對照的開放性研究，發(fā)現(xiàn)序貫放化療聯(lián)合EPO治療的2年總生存率要高于單純序貫放化療的患者（28.5% VS 20.6%，P=0.2278）;有腫瘤相關(guān)性貧血的患者中，接受序貫放化療聯(lián)合EPO的患者中位生存時間相比單純序貫放化療的有所延長（343天 VS 212天，P=0.0525）。本研究經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組PFS優(yōu)于對照組，但兩組患者總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了EPO聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌可延長患者PFS中位生存時間。此外，就不良反應(yīng)來說，本研究中與對照組比較，研究組胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、中性粒細(xì)胞減少等發(fā)生率略高，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組雖聯(lián)合EPO治療患者存在注射部位疼痛硬結(jié)、發(fā)熱、乏力、頭暈等輕微不良反應(yīng)，但未經(jīng)處理，癥狀自行緩解，且未見過敏、血壓升高、靜脈血栓等不良事件，表明EPO聯(lián)合同步放化療在增強(qiáng)放療的臨床效果的同時，不會明顯增加化療的不良反應(yīng)。因此，總體來說聯(lián)合EPO治療是安全可行的。

綜上所述，EPO聯(lián)合同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，能夠保持患者的Hb水平，提高近期療效，延長生存時間，且不良反應(yīng)少，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-05-06 修回日期：2021-11-01）

（編輯：王琳葵 潘明志）