劉巧慶 朱玲 廖陽(yáng) 陶麗菊

【關(guān)鍵詞】 淋巴瘤;惡性;復(fù)發(fā)/難治;精準(zhǔn)治療;靶向/免疫治療

中圖分類號(hào)：R733.1 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.015

惡性淋巴瘤在血液腫瘤中的發(fā)病率位列第一，是世界發(fā)病率較高的十大腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率仍在持續(xù)升高，其亞型眾多，且具有較高的異質(zhì)性[1]。按照其病理類型，可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。既往治療淋巴瘤的手段包括外科手術(shù)、放療、化療，但復(fù)發(fā)/難治一直是較為棘手的難題。近年來(lái)靶向治療、免疫治療、細(xì)胞治療等的發(fā)展，給淋巴瘤患者帶來(lái)新的曙光。相較于傳統(tǒng)治療直接殺滅腫瘤細(xì)胞，這些治療方法則通過(guò)特定通路增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮作用。這些藥物干預(yù)也推動(dòng)了精準(zhǔn)靶向治療和個(gè)體化治療的發(fā)展?，F(xiàn)分析近年來(lái)多種精準(zhǔn)治療方法在惡性淋巴瘤中的研究成果。

1 單克隆抗體靶向制劑

1.1 單克隆抗體

隨著抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的問(wèn)世，B-NHL成為第一個(gè)用免疫治療劑成功治療的惡性腫瘤[2]。從利妥昔單抗、奧法木單抗（ofatumumab），到如今的阿妥珠單抗（Obinutuzumab，GA-101），其抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）和吞噬作用更強(qiáng)，B細(xì)胞殺傷力更大，并改善部分患者的預(yù)后[3～4]。一項(xiàng)容納1202名濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）患者的研究顯示，基于Obinutuzumab的化療導(dǎo)致的進(jìn)展、復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于基于利妥昔單抗的化療，患者無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，但較之更易產(chǎn)生嚴(yán)重不良事件[5]。目前有很多的單克隆抗體還在臨床試驗(yàn)階段，相信這些單克隆抗體會(huì)使更多惡性淋巴瘤患者從中受益。

1.2 單抗-藥物耦聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）

Brentuximab vedotin（Bv）是抗CD30單抗和微管生成抑制劑（monomethyl auristatin E，MMAE）的耦聯(lián)產(chǎn)物，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)，發(fā)揮靶向殺傷CD30陽(yáng)性細(xì)胞的作用。其在復(fù)發(fā)難治性HL（r/rHL）方面取得較好的療效，在晚期經(jīng)典HL患者治療中，Bv聯(lián)合阿霉素、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪（AVD）使用，患者完全緩解率達(dá)96%，預(yù)估5年P(guān)FS和OS分別為92%和100%，且肺毒性較小[6]。COLE等[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，小于30歲的復(fù)發(fā)/難治HL患者對(duì)使用Bv與吉西他濱聯(lián)合治療，顯示出良好的耐受性及療效。Polatuzumab vedotin（Pola）是一種靶向CD79b的抗體-藥物耦聯(lián)劑，現(xiàn)被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/rDLBCL）的突破性治療。MATASAR等[8]研究顯示，使用Pola聯(lián)合利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀治療，可明顯提高r/rDLBCL患者CR率，顯著延長(zhǎng)患者療效持續(xù)時(shí)間（DOR）及OS，其中18%的患者DOR大于20個(gè)月。但需注意其不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)一項(xiàng)研究顯示，對(duì)45例NHL患者使用Pola單藥治療，3～4級(jí)不良事件的發(fā)生率為58%，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少、貧血和外周感覺(jué)神經(jīng)病變，這種情況在聯(lián)合利妥昔單抗使用時(shí)更嚴(yán)重（77%）[9]。

1.3 雙靶點(diǎn)特異性抗體

雙靶點(diǎn)特異性抗體是一種以T細(xì)胞作為銜接器的新型免疫治療分子，Bispecific T-cell engager（BiTE）是其具有代表性的亞型，它由柔韌性鏈接及肽鏈接兩種單鏈可變區(qū)片段（single-chain variable fragment，ScFV）組成，因此T細(xì)胞上的 CD3 分子復(fù)合物可與靶細(xì)胞的表面抗原CD19特異性結(jié)合，從而高效精準(zhǔn)地發(fā)揮作用。Blinatumomab作為最早應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的BiTE抗體藥物，能夠高效殺滅CD19陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞[10]。2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）中費(fèi)城染色體陰性患者，且其顯著療效同樣被證實(shí)在B-NHL患者中。GOEBELER等[11]對(duì)76例復(fù)發(fā)/難治性NHL患者應(yīng)用Blinatumomab單藥治療，總體有效率達(dá)69%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為404 d。此外，作用于CD20/CD3的雙特異性抗體mosunetuzumab（Mosun）和epcoritamab在B-NHL患者中已顯示出較好的有效性和安全性。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

T細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。其可通過(guò)不同的信號(hào)配體與其表面的受體結(jié)合從而被激活發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫系統(tǒng)中存在的起負(fù)反饋?zhàn)饔玫囊种菩哉{(diào)節(jié)通路被稱為免疫檢查點(diǎn)，對(duì)維持自身免疫耐受和調(diào)節(jié)組織生理免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和幅度、減少自身組織損傷至關(guān)重要[12]。腫瘤則能利用這一機(jī)制進(jìn)行免疫抵抗和逃逸。由于許多免疫檢查點(diǎn)是由配體-受體結(jié)合發(fā)揮作用，所以容易被抗體阻斷或被配體或受體重組形式調(diào)節(jié)。目前研究機(jī)制較明確的免疫檢查點(diǎn)配體或受體制劑包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）阻斷劑[13]和第一個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic-T-lymphocyted anti-gen-4，CTLA-4）抗體。在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞被誘導(dǎo)高表達(dá)PD-1，其配體PD-L1則在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，導(dǎo)致PD-1/PD-L1通路不斷被激活，抑制T細(xì)胞增殖、活化、細(xì)胞因子的釋放，從而產(chǎn)生免疫逃逸[14～15]。目前，PD-1單抗nivolumab和pembrolizumab已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市并用于淋巴瘤的相關(guān)治療[16]。

2.1 nivolumab

ANSEL等[14]對(duì)23例接受過(guò)重度治療后的r/rHL患者使用nivolumab單藥治療，其客觀緩解率為87%，其中CR為17%，PR為70%。余下13%患者病情穩(wěn)定，24周時(shí)PFS為86%。3級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為22%。另一項(xiàng)多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示ORR為66.3%，進(jìn)一步證實(shí)了nivolumab的療效[17]。但其在復(fù)發(fā)/難治B-NHL應(yīng)用的總體反應(yīng)率（20%～40%）與其他實(shí)體腫瘤相似，并未達(dá)到HL的顯著療效[18]。

2.2 pembrolizumab

ARMAND等[19]對(duì)入組31例Bv治療后病情進(jìn)展的cHL患者按照每2周10 mg/kg的劑量進(jìn)行pembrolizumab單藥治療，結(jié)果顯示，ORR為65%，其中CR為16%，PR為48%。24周時(shí)無(wú)進(jìn)展生存率為69%。16%的患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，無(wú)4級(jí)不良事件或與治療相關(guān)的死亡。另一納入210例r/rHL患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，ORR為69%，CR為22.4%。其中常見(jiàn)不良反應(yīng)為甲減（12.4%）和發(fā)熱（10.5%）[20]。相關(guān)試驗(yàn)顯示，與nivolumab相比，pembrolizumab的不良事件發(fā)生率更低，患者更易耐受。

3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療

T細(xì)胞在腫瘤的免疫應(yīng)答中有極強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，但因免疫逃逸及免疫耐受機(jī)制的存在，可使腫瘤細(xì)胞成功躲避T細(xì)胞的攻擊。嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）通過(guò)體外基因重組技術(shù)，將能識(shí)別腫瘤特異性靶抗原的單鏈可變片段ScFv、保證穩(wěn)定的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域合成重組質(zhì)粒，再將其轉(zhuǎn)染到受者T細(xì)胞，激活T細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原受體，破壞免疫逃逸及免疫耐受機(jī)制，從而殺滅腫瘤細(xì)胞，且不受主要組織相容性復(fù)合物分子限制[21～22]。這些經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)染、純化、大量擴(kuò)增的T細(xì)胞，即為CAR-T細(xì)胞。CAR-T療法是2008年由美國(guó)科學(xué)院院士Carl June教授和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)，2014年7月美國(guó)FDA授予其開(kāi)發(fā)藥物CTL-019以“突破性療法認(rèn)定”。一項(xiàng)Ⅱ期JULIET臨床試驗(yàn)顯示[23]，患者ORR為55%，CR為40%，6個(gè)月PFS和OS分別為73.5%和64.5%。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1研究結(jié)果顯示[24]，其ORR為82%，CR為58%，中位持續(xù)時(shí)間為8.1個(gè)月，18個(gè)月PFS和OS分別為44%和59%?；谏鲜鰞身?xiàng)研究，目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)兩種CAR-T細(xì)胞療法上市，分別為Kymriah（CTL-019，tisagenlecleucel）和Yescarta（KTE-C19，Axi-cel，axicabtagene ciloleucel）。

Axicabtagene ciloleucel為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于r/rDLBCL的CD19單抗CAR-T藥物，其Ⅰ/Ⅱ期ZUMA-1臨床研究顯示[25]，患者ORR為83%，CR為58%，中位有效時(shí)間11.1個(gè)月。48%的患者出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）和嚴(yán)重的神經(jīng)事件分別為11%和32%。在SCHUSTER等[26]的一項(xiàng)JULIET研究中，共93名r/rDLBCL患者接受Tisagenelecleucel（CD19單抗CAR-T）輸注，其ORR為52%，CR為40%。初步緩解后12個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為65%（CR為79%）。3～4級(jí)CRS為22%、神經(jīng)系統(tǒng)事件為12%。

CAR-T療法的過(guò)程精密且復(fù)雜，首先需要對(duì)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行T細(xì)胞活化，隨后進(jìn)行轉(zhuǎn)染、克隆，最后在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注前，還需通過(guò)化療對(duì)患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除，輸注后需嚴(yán)密監(jiān)控，謹(jǐn)防不良反應(yīng)事件，如“腫瘤之外的打靶反應(yīng)”、CRS和CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征[27]。研究顯示[28～29]，CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量而非輸注劑量，可能是影響CAR-T治療效果的關(guān)鍵，這也是其產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化和商業(yè)化面臨的挑戰(zhàn)。由于免疫微環(huán)境的抑制作用，CAR-T治療淋巴瘤的療效不如急性白血病，但對(duì)于淋巴瘤多次復(fù)發(fā)、帶有預(yù)后較差的基因突變、標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)反應(yīng)及自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者，尤其是高?；颊撸珻AR-T治療能使其得到緩解，并且安全可控[30]。目前，在NHL中針對(duì)CAR-T治療的其他靶點(diǎn)有CD30、CD20、kappa輕鏈抗原、CD22等，但在淋巴瘤中研究最廣泛的靶點(diǎn)還是CD19[31]。

4 其他靶向藥物

4.1 Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑

BTK酶在B細(xì)胞的成熟、發(fā)育、發(fā)揮功能方面起關(guān)鍵作用，第一代BTK酶抑制劑Ibrutinib單藥或聯(lián)合利妥昔單抗在復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤（r/rMCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的治療上取得革命性的進(jìn)展[32]。目前第二代BTK抑制劑acalabrutinib、zanubrutinib等藥物具有更高的BTK選擇性，不良反應(yīng)更小，但大多不能克服Ibrutinib耐藥的常見(jiàn)機(jī)制。WANG等[33]對(duì)124例r/rMCL患者口服acalabrutinib，其中ORR為81%，CR為40%。另一項(xiàng)對(duì)91例CLL/SLL患者使用zanubrutinib治療研究顯示[34]，ORR為84.6%，中位隨訪15.1個(gè)月后，CR為3.3%，ORR為59.3%。

4.2 組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）

西達(dá)苯胺是為數(shù)不多的被批準(zhǔn)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤（T-NHL）的藥物，并且為我國(guó)自主研發(fā)。其單藥治療復(fù)發(fā)難治性T-NHL的總有效率為47%，聯(lián)合化療時(shí)，總有效率可達(dá)60%[35]。因大多數(shù)B-NHL包含組蛋白修飾酶的突變，故西達(dá)苯胺在治療B-NHL方面也有不錯(cuò)的療效。

4.3 BCL2抑制劑

BCL2與惡性細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Venetoclax可靶向作用于BCL2，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且安全可控。ROBERTS等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在116名接受Venetoclax治療的復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者中，79%的患者有反應(yīng)，完全緩解率為20%，5%的患者無(wú)微小殘留病灶。

4.4 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑

PI3K-AKT-mTOR通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、凋亡中起重要作用。PI3K包括3類，目前研究最透徹、與人類腫瘤關(guān)系最密切的是Ⅰ型PI3K。Idelalisib被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性CLL、FL和SLL，但需警惕其治療相關(guān)致死性嚴(yán)重毒性。新一代PI3K抑制劑copanlisib、duvelisib、umbralisib（TGR-1202）相較Idelalisib的半衰期更長(zhǎng)，且安全性良好。

惡性淋巴瘤的治療目前已由單靶點(diǎn)、單機(jī)制向多靶點(diǎn)、多機(jī)制轉(zhuǎn)變，療效差異與疾病本身的高度異質(zhì)性有關(guān)，難治、復(fù)發(fā)仍是需要解決的難點(diǎn)。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，更多新的靶點(diǎn)被探索，并且開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的治療方法，進(jìn)一步提高療效。正是這些新型藥物的不斷涌現(xiàn)，才使得非化療治療淋巴瘤有了可能。結(jié)合這些靶點(diǎn)與患者臨床特點(diǎn)，選擇合適的被治療者、最優(yōu)的劑量及有效組合制定個(gè)體化治療方案，使得療效最好、毒副作用最小，這些都值得我們進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2021-07-14 修回日期：2021-08-06）

（編輯：梁明佩）