熊丙權(quán)，佘強(qiáng)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

0 引言

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)是指因各種原因?qū)е碌脑谒哌^程中反復(fù)、頻繁出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣、高碳酸血癥等表現(xiàn)的臨床綜合征。臨床上將SAHS分為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(CSAS)、睡眠低通氣綜合征(SHS)等，其中以O(shè)SAHS最常見，約占臨床SAHS的80%。OSAHS患者通常表現(xiàn)為夜間睡眠時(shí)因上氣道塌陷、阻塞等引起打鼾伴呼吸暫停、低通氣，進(jìn)而導(dǎo)致患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、低氧和高碳酸血癥、白天嗜睡和注意力不集中等癥狀。反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，會(huì)造成患者出現(xiàn)高血壓、冠心病、Ⅱ型糖尿病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)夜間猝死。研究證實(shí)，OSAHS是難治性高血壓的重要發(fā)病原因之一。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一般人群中高血壓發(fā)病率為10%～19%，而OSAHS患者中高血壓發(fā)病率高達(dá)45%～48%。對于OSAHS患者而言，每發(fā)生一次低通氣或呼吸暫停，發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)性就會(huì)增加 1%[1]。因此，針對高血壓合并OSAHS的發(fā)病原因及臨床特征，選擇積極有效的診治措施顯得尤為重要，本文就高血壓合并OSAHS的治療進(jìn)展加以綜述。

1 高血壓合并OSAHS的流行病學(xué)特征

大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示OSAHS相關(guān)的高血壓是特殊類型的高血壓，其中最常見且與臨床密切相關(guān)的有難治性高血壓、夜間高血壓和隱性高血壓[2]。我國OSAHS的患病率在3%～7%之間，好發(fā)于中年肥胖男性[3]，不同性別之間OSAHS發(fā)病率有較大差異，男女發(fā)病比例約為2：1～4：1，可能原因?yàn)樵撃挲g段的男性吸煙、飲酒的比例高于女性，且肥胖率更高。不同年齡之間發(fā)病率也有較大差異，年齡與OSAHS的發(fā)病率呈正相關(guān)，在成人中的患病率約為 4%，而在超過 60 歲的人群中則為 20%～40%，70歲以后發(fā)病率保持相對穩(wěn)定。OSAHS的嚴(yán)重程度與高血壓患病率也成正相關(guān)關(guān)系，這一點(diǎn)在Lee等[4]學(xué)者的報(bào)告中已被證實(shí)。OSAHS的發(fā)病呈現(xiàn)明顯的家族聚集現(xiàn)象，提示多基因遺傳及環(huán)境因素與OSAHS有關(guān)。向心性肥胖患者中，OSAHS發(fā)病率也明顯增高，可能是因?yàn)榉逝只颊哳i圍比健康人群高，脂肪堆積更多，加重呼吸負(fù)擔(dān)造成肺通氣質(zhì)量下降[5]。肥胖孕婦中，患有OSAHS的比例高達(dá)15%～20%，并且隨著體重指數(shù)和其他共患病的出現(xiàn)而增加[6]。絕經(jīng)后女性發(fā)病率上升，可能與絕經(jīng)后雌激素水平上升，脂肪容易向心性分布，增加上呼吸道塌陷比例，加重OSAHS癥狀。

2 高血壓合并OSAHS的治療進(jìn)展

2.1 持續(xù)氣道正壓通氣

OSAHS相關(guān)性高血壓屬于繼發(fā)性高血壓的一種，除了高血壓本身造成的身體損害之外，還會(huì)有原發(fā)病造成的一系列損害，因此危害比原發(fā)性高血壓更大，常規(guī)降壓藥物很難將血壓維持在正常水平，在原發(fā)病治愈或改善后血壓也會(huì)隨之下降或恢復(fù)正常。美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)最新的臨床實(shí)踐指南中指出對于原發(fā)性打鼾患者應(yīng)及早開始治療，而不論是否合并OSAHS；對于無法耐受CPAP或希望其他替代治療的OSAHS患者可開具口腔矯治器，而不是忽視患者的需求[7]。我國高血壓防治指南同樣推薦對于輕度OSAHS患者建議使用口腔矯正器進(jìn)行治療，對于癥狀明顯或中重度患者，持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是一線治療方案[8]。

CPAP已廣泛應(yīng)用于OSAHS患者中，常與藥物治療、生活方式干預(yù)等結(jié)合形成綜合治療手段，共同降低患者血壓水平、改善缺氧癥狀。利用加壓通氣的方式，CPAP能夠有效開放上呼吸道，防止氣道塌陷或阻塞，保持呼吸通暢，改善缺氧癥狀。此外，CPAP還證實(shí)能夠減少喘息或窒息、夜間醒來和夜尿癥等夜間癥狀，降低Epworth嗜睡量表得分，改善白天嗜睡癥狀[9]。對于OSAHS相關(guān)性高血壓患者，CPAP還能夠有效降低血壓，一項(xiàng)大型薈萃分析結(jié)果顯示CPAP能夠使收縮壓降低5.40mmHg，舒張壓降低3.86mmHg[10]。并且，越來越多的研究支持CPAP具有更大幅度的降壓效果。國內(nèi)對OSAHS合并高血壓的患者行CPAP治療結(jié)果顯示收縮壓平均降低10.0～17.1mmHg，舒張壓平均降低5.8～8.4mmHg[11-13]。CPAP的療效可能與夜間低氧血癥的改善、交感神經(jīng)激活減少有關(guān)，動(dòng)脈血氧飽和度的改善能夠減輕全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。最新研究顯示由3種miRNA組成的預(yù)測群集能夠有效預(yù)測CPAP對OSAHS相關(guān)高血壓患者的治療效果[14]，這也為CPAP的有效開展提供了易于使用且具有高度預(yù)測性的臨床指標(biāo)。

雖然CPAP被認(rèn)為是一種非常有效的治療手段，但是它的普及和療效也受到多方面因素制約，長期使用可能導(dǎo)致的副作用包括全身不適、鼻塞、面罩不貼合以至泄漏、幽閉恐懼癥等，并且，很多國家沒有將CPAP治療納入報(bào)銷范圍，一定程度也制約了CPAP的使用[15]。

2.2 神經(jīng)源性治療

2.2.1 舌下神經(jīng)刺激

OSAHS患者窒息通常是由于上呼吸道神經(jīng)肌肉功能障礙引起的氣道塌陷造成的，類似于去神經(jīng)損傷。研究結(jié)果顯示，75%的OSAHS患者存在舌下神經(jīng)傳導(dǎo)延遲的現(xiàn)象[16]。舌下神經(jīng)刺激是在舌下植入發(fā)生器和導(dǎo)聯(lián)，通過電刺激舌下神經(jīng)，改善OSAHS患者的氣道塌陷和呼吸狀況。此方法作為無法耐受CPAP患者的替代療法，已在美國和歐洲的OSAHS患者身上得到了應(yīng)用，顯示它在短期內(nèi)的降壓效果比CPAP更加有效[17]。但Walia等通過對比舌下神經(jīng)刺激和CPAP對OSAHS相關(guān)性高血壓患者的降壓效果發(fā)現(xiàn)，在接受舌下神經(jīng)刺激治療四個(gè)月后，患者的血壓(收縮壓、舒張壓或平均動(dòng)脈壓)沒有得到改善，而接受CPAP的患者舒張壓(平均變化差值為3.7 mmHg)和平均動(dòng)脈壓(平均變化差值為2.8 mmHg組)都得到了有效的改善[18]。因此，舌下神經(jīng)刺激作為一種新興的治療方法，還需要更多的研究對比和驗(yàn)證其有效性。

2.2.2 經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟去交感神經(jīng)

OSAHS患者的低氧血癥和高碳酸血癥可刺激中樞和外周化學(xué)感受器，反射性引起交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放，心肌收縮增強(qiáng)，心排血量和心肌耗氧量增加，最終誘發(fā)高血壓。經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟去交感神經(jīng)是以經(jīng)皮導(dǎo)管為基礎(chǔ)，通過射頻消融的方法去除腎臟內(nèi)皮的交感神經(jīng)，以減少兒茶酚胺的釋放，達(dá)到降壓的目的。Witkowski等學(xué)者在對10例OSAHS相關(guān)性高血壓患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟去交感神經(jīng)治療后觀察到，患者的收縮壓和舒張壓均有了明顯的下降(收縮壓和舒張壓下降為34/13mmHg，P＜0.001)；意外的是，患者的睡眠呼吸暫停的癥狀也得到了改善[19]。Linz等[20]研究發(fā)現(xiàn)，不管是否合并CPAP治療，經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟去交感神經(jīng)都能夠顯著降低OSAHS相關(guān)性高血壓患者的血壓(24hSBP 下降4.8±18.0mmHg，P＜0.001)。

2.3 藥物治療

OSAHS相關(guān)性高血壓患者不僅需對OSAHS治療，也需用藥物輔助降壓，區(qū)別與原發(fā)性高血壓的重要特征之一是血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平。常用的降壓有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑，可以有效減少睡眠紊亂指數(shù)和緩解交感神經(jīng)興奮。彭峰[21]使用苯磺酸氨氯地平片結(jié)合替米沙坦片治療OSAHS相關(guān)性高血壓患者取得良好效果，治療后觀察組收縮壓、舒張壓及呼吸暫停低通氣指數(shù)均有下降。利尿劑中尤其是醛固酮抗體拮抗劑能夠減少水鈉潴留，減輕咽喉部水腫緩解上呼吸道阻塞。β-受體拮抗劑由于能夠收縮支氣管、增大呼吸道阻力，不推薦使用。并非所有OSAHS患者均需持續(xù)服用降壓藥物，若OSAHS病史不長且沒有造成血管壁的器質(zhì)性變化，有些患者在積極治愈OSAHS后血壓可恢復(fù)正常而無需服藥。國外一項(xiàng)對OSAHS合并頑固性高血壓患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，依普利酮不僅能夠降低患者的血壓、改善晝夜血壓節(jié)律和減輕睡眠呼吸暫停的癥狀，還能夠改善患者睡眠及左室肥厚的狀況[22]。降壓藥物聯(lián)合CPAP治療時(shí)，不僅能夠降低患者血壓，特別是改善夜間血壓，還能夠改善晝夜血壓節(jié)律，甚至能夠?qū)⒒颊甙l(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)降低30%，發(fā)生心血管意外的危險(xiǎn)降低20%[23]。

2.4 其他治療

2.4.1 手術(shù)治療

懸雍垂軟腭咽成形術(shù)是OSAHS 手術(shù)治療最常用的術(shù)式。該手術(shù)需要將患者的扁桃體、部分扁桃體前后弓及部分軟腭后緣切除，增加口與鼻咽的入口徑線，以防止睡眠時(shí)上氣道阻塞；改良的手術(shù)是同時(shí)或之后的舌根部分切除或減容，能夠更加顯著地改善嗜睡、夜間呼吸困難和生活質(zhì)量[24]。對于睡眠中氧飽和度低于50%、伴有嚴(yán)重心律失常、肺部感染或心力衰竭的中度OSAHS患者，可采取氣管切開和氣管造口術(shù)，術(shù)后部分患者長期保留造口也能夠取得良好的治療效果。

2.4.2 使用口腔矯正器治療

與CPAP相似，口腔矯正器可以通過使下頜和舌頭向前移動(dòng)，從而防止咽部塌陷，以減少OSAHS患者睡眠障礙性的呼吸問題。一項(xiàng)對7項(xiàng)研究(涉及399名OSA患者)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與CPAP治療相比，使用口腔矯正器治療在降低患者血壓方面效果更好(收縮壓和舒張壓平均均下降2.7 mm Hg，P＜0.05)[25]。Gagnadoux等[26]通過將重度OSAHS且無明顯心血管疾病患者隨機(jī)分成兩組，一組使用口腔矯正器，另一組使用假裝置，治療兩個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的動(dòng)態(tài)血壓和反應(yīng)性充血指數(shù)沒有區(qū)別，推測口腔矯正器主要是通過改善OSAHS患者的睡眠及呼吸問題，進(jìn)而對OSAHS相關(guān)性高血壓患者起到了降壓的效果，而不是直接影響患者的血壓。

2.4.3 中醫(yī)治療

從調(diào)節(jié)體質(zhì)的角度探索OSAHS的防止目前更多存在于理論層面，缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)[27]?，F(xiàn)有的采用中醫(yī)藥方法治療OSAHS的研究顯示出一定療效，楊珺超等[28]采用二陳解鼾顆粒治療痰濕型OSAHS患者可降低腹圍、BMI、血脂，還可改善夜間低通氣和缺氧情況。溫鳳霞等[29]采用益平調(diào)脈方治療OSAHS合并高血壓的患者，可顯著改善患者癥狀及夜間通氣情況，降低血壓，療效顯著。包君麗等學(xué)者認(rèn)為治療OSAHS應(yīng)以祛痰化濕和活血化瘀藥物為主，能夠改善體質(zhì)、減少病理損害[30]。

3 小結(jié)

OSAHS可通過氧化應(yīng)激、增加交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等多種途徑升高血壓，影響血壓晝夜節(jié)律和增大血壓變異性。對于高血壓合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的患者，應(yīng)在治療OSAHS的同時(shí)加強(qiáng)血壓的監(jiān)管，對符合條件的患者首選CPAP進(jìn)行規(guī)范化治療。此外，中醫(yī)藥方面的治療沒有很大進(jìn)展，未來可加強(qiáng)采用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療OSAHS相關(guān)性高血壓的探索。