卜文奪，石明，程惠玲，張丹

武漢大學人民醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢430060

在終末期腎臟疾病患者中，皮膚瘙癢是非常常見并且嚴重困擾患者的臨床癥狀之一，其主要表現(xiàn)為持續(xù)或者間斷發(fā)作的難以耐受的瘙癢，多發(fā)生于患者的四肢、胸部及背部等位置。嚴重的皮膚瘙癢直接影響患者的生活質(zhì)量和生存壽命，極易引起患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙甚至自殺等精神神經(jīng)癥狀。NARITA等［1］在對慢性腎臟疾病患者皮膚瘙癢的研究中發(fā)現(xiàn)，在還未接受透析治療的終末期腎臟病患者中皮膚瘙癢發(fā)生率為15%～49%，在已經(jīng)開始血液透析或腹膜透析治療的患者中其發(fā)生率更高，為50%～90%。從2006年透析預后與實踐方式研究（DOPPS）的結(jié)果來看，在接受調(diào)查的維持性透析患者中約42%的患者存在中度到重度的皮膚瘙癢癥狀［2］。為了進一步加深對終末期腎臟疾病患者瘙癢的認識和研究，在DOPPS第5階段（即2012-2015年）開展了一項涉及17個國家，337家研究中心的大規(guī)模的臨床研究調(diào)查，研究結(jié)果顯示有6 256例患者（73%）表示他們均存在不同程度的皮膚瘙癢問題［3］。因此，了解終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢的發(fā)病機制和治療進展，對于及早干預、改善患者生存質(zhì)量至關(guān)重要。但是，目前為止我國尚未有終末期腎臟疾病皮膚瘙癢的診療指南，其發(fā)病的機制和有效的治療方案尚不明確，近年隨著對其研究的深入取得一些研究成果。現(xiàn)就終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢的發(fā)病機制及治療進展綜述如下。

1 終末期腎臟疾病皮膚瘙癢的發(fā)病機制

終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢也叫尿毒癥瘙癢，臨床上還沒有確鑿的證據(jù)表明尿毒癥瘙癢是由單一因素引起的，且具體的發(fā)病機制尚未明確。國內(nèi)外普遍認可的發(fā)病機制主要有：皮膚干燥癥、免疫炎癥相關(guān)假說、阿片類物質(zhì)假說、組胺及甲狀旁腺激素機制、二價離子代謝紊亂、晚期糖基化終產(chǎn)物學說等［4-5］。

1.1 皮膚干燥癥皮膚干燥癥在大量腎功能衰竭患者中被認為是皮膚瘙癢的重要致病因素。研究證明，76.3%的維持性透析患者均有皮膚干燥的表現(xiàn)，而尿毒癥性瘙癢癥患者中有皮膚干燥表現(xiàn)的比例為90.3%［6］。終末期腎臟疾病患者皮脂腺及汗腺萎縮、皮膚角質(zhì)層pH值升高、外分泌功能減退或表皮中維生素A濃度增高都可能是皮膚干燥癥的相關(guān)誘發(fā)因素，多個臨床研究均證明，通過保濕和補水等改善皮膚干燥情況可有效緩解患者的瘙癢癥狀［7］。

1.2 免疫炎癥相關(guān)假說尿毒癥瘙癢的免疫炎癥假說認為，尿毒癥皮膚瘙癢是一種非局部皮膚病，從某種程度上來講就是全身炎癥反應的一種。基于對尿毒癥瘙癢的一些觀察和各種試驗的結(jié)果，越來越多的證據(jù)表明尿毒癥瘙癢是一種全身性而非孤立性的皮膚病，免疫系統(tǒng)的改變和不同Th淋巴細胞亞群之間的平衡決定了由此產(chǎn)生的生理免疫反應。研究表明，尿毒癥瘙癢癥患者CD4+Th1淋巴細胞過度活化導致C反應蛋白、腫瘤壞死因子、γ-干擾素等水平均高于無瘙癢癥的尿毒癥患者［8］。此外，血清炎癥標志物C反應蛋白和白細胞介素6水平較低時患者的瘙癢癥狀明顯得到改善，而瘙癢患者的白細胞水平普遍高于無瘙癢癥狀的尿毒癥患者，上述結(jié)果均提示有皮膚瘙癢癥狀的終末期腎臟疾病患者存在炎癥反應狀態(tài)［9］。

1.3 阿片類物質(zhì)假說阿片類物質(zhì)假說認為體內(nèi)內(nèi)啡肽過多的累積或內(nèi)源性嗎啡增強對中樞μ-受體的刺激是引起尿毒癥瘙癢的機制之一。尿毒癥瘙癢除了與阿片受體生物學相關(guān)的潛在神經(jīng)生理學機制外，還與內(nèi)源性阿片受體β-內(nèi)啡肽（μ-激動劑）和強啡肽a（κ-激動劑）之間的不平衡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎臟疾病患者的β-內(nèi)啡肽與強啡肽a的血清比率比健康人高［10］，而β-內(nèi)啡肽/強啡肽比值的升高可導致μ-受體的過度激活，同時伴隨κ-受體的下調(diào)。κ-受體激動劑納呋拉啡和μ-受體拮抗劑納曲酮可改善血液透析患者的瘙癢癥狀［11］，進一步證實了該學說的可靠性。

1.4 血漿組胺、PTH水平升高組胺具有強烈的藥物活性，可以引起皮膚和黏膜毛細血管擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌活動增強等，同時還可以刺激神經(jīng)末梢導致瘙癢和疼痛。梁云川等［12］選取維持性透析患者并發(fā)尿毒癥瘙癢癥狀者為研究對象，對比血液透析治療前后患者血液組胺水平變化情況的研究結(jié)果顯示，當患者進入透析治療6個月后，患者體內(nèi)組胺水平明顯高于透析之前，同時瘙癢程度也明顯加重，說明當組胺水平的升高時可明顯加劇患者皮膚瘙癢癥狀。

甲狀旁腺功能亢進是尿毒癥患者常見的并發(fā)癥。多項調(diào)查研究均發(fā)現(xiàn)，尿毒癥透析患者血清學檢查均提示PTH水平增高，并且有皮膚瘙癢癥狀患者體內(nèi)PTH水平明顯高于無瘙癢患者［13］。高濃度的PTH可能會促進體內(nèi)鈣鹽的沉積，并且刺激肥大細胞增殖進而導致組胺釋放增加，加劇患者的皮膚瘙癢。臨床研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者經(jīng)甲狀旁腺切除術(shù)后患者持續(xù)的瘙癢癥狀得到明顯的改善［14］。

1.5 離子代謝紊亂目前已知的尿毒癥患者的皮膚表面存在高濃度的二價離子，主要包括鈣離子、磷酸根離子和鎂離子等。終末期腎病患者體內(nèi)鈣、磷、鎂等離子水平明顯異常。在李瑜禎等［15］的研究中顯示，尿毒癥瘙癢與高鈣血癥、高磷血癥的發(fā)生有直接關(guān)系，當患者血清磷水平越高時，發(fā)生尿毒癥瘙癢的概率越高［16］。

1.6 晚期糖基化終產(chǎn)物學說晚期糖基化產(chǎn)物是指還原糖在沒有酶參與的條件下與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸反應所生成的一類具有損傷性的共價加成物。腎臟作為晚期糖基化終產(chǎn)物的主要代謝場所，當患者的腎功能出現(xiàn)異常，腎小球濾過率下降時，糖基化產(chǎn)物在體內(nèi)的水平明顯增高［17］。由于糖基化產(chǎn)物穩(wěn)定不可逆，當其逐漸累積，并堆積在皮膚時，會造成皮膚糖化，導致皮膚膠原蛋白纖維斷裂，進而引發(fā)皮膚瘙癢［18］。

2 終末期腎病皮膚瘙癢的治療

由于終末期腎病患者瘙癢的發(fā)病機制極為復雜，影響因素較多，具體的致病原因難以確認，臨床上針對該癥狀的治療方法多種多樣。最為便捷的治療方法有光照療法和中醫(yī)療法等，物理療法的特點是方便、快捷且無不良作用，可在瘙癢早期給予干預治療或在藥物治療效果不佳的情況下選擇此療法。藥物治療包括局部涂抹外用藥品和全身系統(tǒng)用藥。外用藥品主要解決患者的皮膚干燥癥狀，緩解瘙癢。全身系統(tǒng)用藥主要以口服類藥物為主，如抗組胺藥物、抗炎藥物受體拮抗劑/激動劑和抗精神類藥物等等，此類藥物可特定改善患者的瘙癢癥狀但均存在較大的不良反應，需謹慎使用。目前臨床應用最為廣泛的是改良透析技術(shù)和外科手術(shù)治療。上述各種治療手段均是僅能緩解患者的瘙癢癥狀，一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，除腎移植外都未能取得滿意的療效。由于患者瘙癢的發(fā)病機制不同，在為患者制定治療方案時需選取有針對性的治療方案。

2.1 物理療法METTANG等［19］研究探討了光照療法對尿毒癥瘙癢的有效性，發(fā)現(xiàn)通過寬普中波紫外線（UVB，波長280～315 nm）照射的方法對大多數(shù)終末期腎病患者皮膚瘙癢治療均有一定的效果，因此可以考慮長期規(guī)律地使用紫外線光療來緩解皮膚瘙癢癥狀。目前UVB緩解瘙癢的確切機制尚不清楚，有學者認為其作用機理是UVB可以抑制NO的合成以及減少淋巴因子生成均可以減少皮膚炎癥的發(fā)生進而緩解皮膚瘙癢［19］。臨床常用的治療方案為采用UVB照射，每次10 min，每周3次，連續(xù)4周為一個療程［20］。

國內(nèi)采用中醫(yī)治療尿毒癥瘙癢的報道也非常多，能夠明顯改善尿毒癥瘙癢癥狀的方法主要包括針灸、穴位按摩、耳穴貼壓、中藥灌腸、中藥藥浴、中藥濕敷等等。CHE等［21］研究發(fā)現(xiàn)，針刺曲池穴能夠有效緩解尿毒癥瘙癢。中藥灌腸主要利用中藥制劑促進尿毒癥毒素的排出，減少有害物質(zhì)的吸收，避免毒素的積聚，緩解患者瘙癢。使用中藥藥浴可加速全身的血液循環(huán)，使體內(nèi)毒素與藥浴液進行交換，將體內(nèi)毒素隨汗液排出體外等機制來發(fā)揮止癢作用，同時可選用一些具有止癢作用的藥物進行藥浴，藥浴后使用皮膚潤滑劑保濕。采用中藥濕敷聯(lián)合凡士林混合后用濕紗布包裹覆蓋，再配合紅外線燈的照射，對于改善瘙癢癥狀效果也非常明顯［22］。中醫(yī)療法具有不良作用少的顯著優(yōu)點，可長時間持續(xù)治療以改善患者的瘙癢癥狀。

2.2 藥物療法

2.2.1 局部用藥皮膚干燥癥是引起尿毒癥瘙癢的主要因素之一，保證皮膚有充足的水分是治療尿毒癥性瘙癢的關(guān)鍵。主要干預措施是積極補水，目前臨床上針對皮膚瘙癢的局部外用藥物主要包括皮膚潤滑劑、辣椒辣素乳膏和他克莫司軟膏等，其中皮膚潤滑劑為最常用藥物［23］。相關(guān)研究指出，每天外用2～4次潤膚劑或嬰兒油減輕患者的皮膚干燥從而緩解瘙癢效果，進而改善患者的生活質(zhì)量。四強油、維生素E霜和尿素乳膏等外用產(chǎn)品也具有良好的潤膚效果。由于其使用方便、不良作用小、治療成本低等優(yōu)勢，皮膚潤滑劑被很多臨床專家推薦作為尿毒癥瘙癢的首選藥物。

2.2.2 系統(tǒng)藥物

2.2.2.1 抗組胺藥目前臨床上常用的治療皮膚瘙癢的抗組胺藥包括羥嗪、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定等。在一項使用氯雷他定對維持性血液透析并發(fā)皮膚瘙癢患者瘙癢癥狀及睡眠質(zhì)量影響的研究中發(fā)現(xiàn)，試驗組瘙癢癥狀改善效果及睡眠質(zhì)量均優(yōu)于對照組，提示氯雷他定治療維持血液透析并發(fā)皮膚瘙癢效果明顯。有研究將地氯雷他定與加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢的效果作對照，兩者均能較好地改善患者的瘙癢癥狀，然而服用地氯雷他定的患者中出現(xiàn)嗜睡、頭暈、惡心等不良反應數(shù)量明顯低于加巴噴丁組，說明患者對氯雷他定有更好的耐受性［24］。因此在部分使用加巴噴丁效果不佳的患者中可考慮采用氯雷他定。

2.2.2.2 抗癲癇藥加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經(jīng)痛和抗癲癇藥物的最常使用藥物。加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢是基于神經(jīng)病變的假說，目前認為加巴噴丁治療尿毒癥瘙癢的機制可能與神經(jīng)痛相似，通過使用加巴噴丁阻斷鈣通道來抑制突觸后膜電壓依賴性鈣通道，從而阻斷病變神經(jīng)的異常放電，減輕尿毒癥的瘙癢癥狀。在多項學者的研究中均已證實加巴噴丁治療皮膚瘙癢效果良好，并且該藥物的耐受性很好，如果局部治療無效，可首先推薦使用該藥物治療。李林等［25］將加巴噴丁的使用劑量調(diào)整到100～300 mg時患者皮膚瘙癢癥狀改善效果更為明顯，瘙癢分布范圍、發(fā)作頻率較治療前均有明顯降低，睡眠質(zhì)量也得到了改善，VAS評分較治療前顯著下降，同時嗜睡、頭暈、乏力等不良作用并未明顯增強。有研究表明，普瑞巴林對于難治性尿毒癥瘙癢也有顯著緩解作用，但存在類似于加巴噴丁的不良作用，同時研究還指出普瑞巴林更適合于對局部保濕霜和抗組胺藥使用無效的難治性尿毒癥瘙癢患者［26］。

2.2.2.3 抗抑郁藥物針對其他療法治療無效的頑固性瘙癢，歐洲慢性瘙癢指南推薦使用抗抑郁藥來治療，推薦使用的藥物包括舍曲林、阿米替林和多塞平等［27-29］。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物的止癢機制可能與其影響組胺和5-羥色胺水平有關(guān)。此類藥物試驗基本上都在國外展開，國內(nèi)臨床應用較少，相關(guān)報道文獻也有所不足，在使用此類藥物時需謹慎，并持續(xù)追蹤觀察有無不良作用發(fā)生。

2.2.2.4 免疫調(diào)節(jié)劑目前沙利度胺被用作治療移植物抗宿主反應和骨髓瘤的免疫調(diào)節(jié)劑，抑制腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生。在針對沙利度胺治療難治性尿毒癥瘙癢的一項安慰劑對照、交叉、隨機雙盲研究結(jié)果指出，約55%的患者瘙癢評分都有改善［30］。雖然沙利度胺有周圍神經(jīng)病變和致畸性的不良作用，但對于那些采用保守治療沒有得到充分緩解的患者來說沙利度胺仍然是一種不錯的替代或聯(lián)合的止癢治療藥物［31］。

2.2.2.5 阿片受體拮抗劑/激動劑納曲酮和納洛酮都是μ受體拮抗劑，都可以明顯減輕尿毒癥瘙癢患者的癥狀。兩者都能明顯減弱或完全阻斷阿片受體。早期進行的一項安慰劑對照、雙盲、交叉試驗顯示，口服納曲酮1周后，15例重度尿毒癥瘙癢患者的瘙癢幾乎完全消失［14］。納呋拉啡是一種高選擇性κ-阿片受體激動劑。兩項隨機雙盲和安慰劑對照研究的薈萃分析證實，納呋拉啡治療皮膚瘙癢具有明顯的效果［32］。目前，納呋拉啡可以經(jīng)靜脈給藥，在患者血液透析后使用，但可能會造成眩暈、失眠、頭痛、困倦、惡心等不良反應。納布啡是一種混合μ-拮抗劑/κ-激動劑類阿片藥物，目前作為注射用鹽酸納布啡上市，用于緩解中重度疼痛。一項大規(guī)模的關(guān)于納布啡對尿毒癥瘙癢患者治療作用的研究表明，納布啡可有效減輕患者的瘙癢程度、搔抓以及睡眠障礙，具有較高的安全性［33］。

2.2.2.6 磷結(jié)合劑氫氧化鋁、碳酸鋁、碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鑭、碳酸司維拉姆等均為有效的磷結(jié)合劑［34］。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑含有金屬離子鈣、鋁，長期使用會引起金屬離子沉積，導致嚴重的心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)的多種不良反應。目前臨床上主要推廣使用的藥物為司維拉姆和碳酸鑭。碳酸司維拉姆作為一種新型的磷結(jié)合劑，其不含金屬離子，降磷效果明顯。碳酸鑭雖然也具有較好的降磷效果，但是其較大的胃腸道反應使很多患者都無法耐受，所以碳酸司維拉姆是目前治療高磷血癥較為理想的選擇之一，同時改善瘙癢癥狀的效果也比較顯著［35］。

2.3 改良透析技術(shù)國內(nèi)已有多項研究證實，與常規(guī)血液透析相比較，血液透析聯(lián)合血液灌流或血液透析濾過（HDF）的方法對于治療透析患者皮膚瘙癢的效果更為顯著。血液灌流通過特定的樹脂吸附柱吸附血液中機體代謝產(chǎn)生的各種毒素，并且可以聯(lián)合其他血液凈化方式來進行雜合式治療，可有效降低患者血PTH、β2-微球蛋白和血磷水平，緩解患者皮膚瘙癢癥狀［36-37］。目前國內(nèi)已有權(quán)威指南指導血液灌流聯(lián)合血液透析治療頑固性皮膚瘙癢的診療方案，臨床普遍采用每月1～2次的血液透析聯(lián)合血液灌流結(jié)合常規(guī)的血液透析、HDF治療來改善患者皮膚瘙癢。對于難治性的瘙癢可以嘗試使用血液灌流沖擊療法。

此外，高通量血液透析（HFHD）由于透析器膜孔徑大、通透性高，清除中大分子毒素效果更為顯著，同時還可以降低患者的微炎癥狀態(tài)。最近的一項隨機對照研究表明，新型的HFHD治療模式較傳統(tǒng)的HDF在改善透析患者瘙癢癥的效果上更為明顯，且治療成本相對HDF更低，值得在臨床上推廣應用［38］。

2.4 甲狀旁腺切除術(shù)繼發(fā)性甲亢是尿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥瘙癢患者普遍存在繼發(fā)性甲亢，同時伴有高磷血癥。劉東等［39］研究顯示，通過手術(shù)切除尿毒癥瘙癢患者甲狀旁腺后瘙癢癥狀緩解有效率在95%以上，90%的患者瘙癢癥狀完全消失。維持性透析患者中合并甲亢引起的皮膚瘙癢，通過透析治療和藥物治療改善瘙癢癥狀的效果并不理想，針對此類患者可考慮通過外科手術(shù)行甲狀旁腺全切術(shù)。

2.5 腎移植手術(shù)若終末期腎臟疾病的皮膚瘙癢問題通過一系列的治療均無法解決，可以考慮腎移植。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后的患者尿毒癥毒素相關(guān)的并發(fā)癥均得到明顯改善，但在我國腎臟供應極度緊張的情況下，腎移植等待時間較長，醫(yī)療費用較高，術(shù)后存在器官排斥和感染的危險。

綜上所述，終末期腎臟疾病患者皮膚瘙癢發(fā)病機制多樣且不確定，同時多種危險因素可影響終末期腎臟病患者皮膚瘙癢的進展，通過目前的干預手段仍難以有效地控制終末期腎臟病患者的皮膚瘙癢問題。目前臨床治療仍以局部外用藥和口服磷結(jié)合劑為首選方案；中醫(yī)療法和光照療法因其無不良反應也被廣泛推廣［40］；免疫抑制類藥物治療除了加巴噴丁外，其他的用藥仍然存在很大的不確定性；隨著透析技術(shù)的發(fā)展，血液透析聯(lián)合血液灌流治療頑固性皮膚瘙癢雖不能從根源上解決此問題，但可控制其進展，明顯改善患者的瘙癢癥狀；腎移植是較為可靠的根治尿毒癥瘙癢的治療手段。因此，適當可以考慮多種方法聯(lián)合治療，以結(jié)果為導向的個體化的治療方案將是未來發(fā)展趨勢。