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        子宮內(nèi)膜異位癥患者異位病灶組織FoxM、CDK表達(dá)觀察

        2021-10-15 08:18:36李佩穆丹陳利平
        山東醫(yī)藥 2021年27期
        關(guān)鍵詞:研究

        李佩,穆丹,陳利平

        監(jiān)利市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,湖北監(jiān)利433300

        子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)指子宮內(nèi)膜組織在子宮體之外部位生長,是婦科常見良性疾病,在育齡期女性中發(fā)病率為10%~15%,且呈逐年上升趨勢(shì)[1-2],可引發(fā)月經(jīng)紊亂、痛經(jīng)、盆腔痛、難治性不孕等,嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[3]。既往研究顯示,EMs雖然屬于良性病變,但具備局部種植、浸潤性生長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等類似惡性腫瘤的特點(diǎn),其發(fā)病與遺傳、內(nèi)分泌、免疫、炎癥等因素有關(guān),但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確[4-5],探討其發(fā)生機(jī)制是當(dāng)前研究熱點(diǎn)課題。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1(FoxM1)在細(xì)胞增殖、遷移及血管生成等過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用;細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6(CDK6)是關(guān)鍵細(xì)胞周期相關(guān)蛋白,可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖過程;兩者均與惡性腫瘤細(xì)胞增殖過程關(guān)系密切[6-8],而EMs發(fā)生機(jī)制與惡性腫瘤存在相似之處,推測(cè)FoxM1、CDK6可能參與EMs的病理過程,既往研究中鮮有FoxM1、CDK6與EMs關(guān)系的探討。我們觀察了EMs患者異位病灶組織FoxM1、CDK6表達(dá)的變化,分析了EMs異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)之間的關(guān)系及與患者病理分期、臨床分型的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料選取2019年2月—2021年1月在監(jiān)利市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的EMs患者105例(觀察組),年齡23~46(32.78±6.19)歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.27±2.56)kg/m2,月經(jīng)周期(30.18±3.19)d,月經(jīng)持續(xù)時(shí)間(5.51±0.95)d。納入標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后病理學(xué)結(jié)果證實(shí)為EMs;6個(gè)月內(nèi)無激素類藥物使用史;月經(jīng)規(guī)律;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并內(nèi)分泌疾病、免疫性疾病、其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變、惡性腫瘤者;妊娠及哺乳期女性。依據(jù)《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中的分期標(biāo)準(zhǔn)[9]可分為:Ⅰ期11例,Ⅱ期27例,Ⅲ期58例,Ⅳ期9例;依據(jù)EMs病理分型可分為:卵巢型86例,深部浸潤型19例。另外選取同期行子宮切除手術(shù)的105例子宮肌瘤患者為對(duì)照組,年齡23~46(33.73±6.52)歲,BMI(23.41±2.51)kg/m2,月經(jīng)周期(30.26±3.24)d,月經(jīng)持續(xù)時(shí)間(5.32±1.07)d。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LD2018-113),研究對(duì)象均簽署知情同意書。

        1.2 組織中FoxM1、CDK6檢測(cè)術(shù)中分別收集觀察組異位病灶組織及對(duì)照組健康子宮內(nèi)膜組織,用生理鹽水沖洗,紗布蘸干,10%甲醛固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 μm連續(xù)切片,然后采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)組織中FoxM1、CDK6。由經(jīng)驗(yàn)豐富的兩名病理科醫(yī)師采用雙盲法對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。隨機(jī)在每張切片上選取6個(gè)視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞,以出現(xiàn)棕黃色或深棕色顆粒判定為陽性細(xì)胞,F(xiàn)oxM1定位于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核,CDK6定位于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜,根據(jù)陽性細(xì)胞比例以及染色程度進(jìn)行評(píng)分。陽性細(xì)胞比例評(píng)分:5%以下判為0分,5%~25%判為1分,26%~50%判為2分,51%~75%判為3分,75%以上判為4分;陽性細(xì)胞染色程度評(píng)分:未著色判為0分,棕黃色判為1分,深棕色判為2分。兩項(xiàng)評(píng)分相乘得到總分,0~3分判為陰性表達(dá),4分及以上判為陽性表達(dá)[10]。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以xˉ±s表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例或百分率表示,比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。采用Spearman分析EMs患者異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 觀察組與對(duì)照組組織中FoxM1、CDK6表達(dá)比較觀察組FoxM1、CDK6陽性分別為7、11例,對(duì)照組分別為34、37例,與對(duì)照組相比,觀察組異位病灶組織中FoxM1、CDK6陽性表達(dá)率高(χ2值分別為22.094、18.256,P均<0.01)。觀察組異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)見圖1、圖2。

        圖1 觀察組異位病灶組織中FoxM1表達(dá)(免疫組織化學(xué)染色,400×)

        圖2 觀察組異位病灶組織中CDK6表達(dá)(免疫組織化學(xué)染色,400×)

        2.2 EMs異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)與患者臨床分期、病理分型的關(guān)系Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期EMs患者異位病灶組織中FoxM1陽性分別為2(18.18%)、6(22.22%)、19(32.76%)、7例(77.78%),CDK6陽 性 分 別 為2(18.18%)、7(25.93%)、21(36.21%)、7例(77.78%),不同分期EMs患者異位病灶組織中FoxM1陽性表達(dá)率相比,χ2=9.658,P=0.017;CDK6陽 性 表 達(dá) 率 相 比,χ2=8.806,P=0.028。卵巢型、深部浸潤型患者異位病灶組織中FoxM1陽性分別為23(26.74%)、11例(57.89%),CDK6陽性分別為24(27.91%)、13例(68.42%),不同分型EMs患者異位病灶組織中FoxM1陽性表達(dá)率相比,χ2=6.897,P=0.000;CDK6陽性表達(dá)率相比,χ2=11.193,P=0.001。

        2.3 EMs患者異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)相關(guān)性EMs患者異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.512,P=0.000)。

        3 討論

        EMs依據(jù)異位病灶部位可分為卵巢型、深部浸潤型、腹膜型等,其中卵巢最易被侵犯,是EMs最為典型的分型,深部浸潤型指病灶浸潤深度在5 mm及以上的特殊類型,可累及盆腔[11]。部分EMs患者無典型臨床癥狀,加之目前缺乏有效的特異性生物標(biāo)志物,故臨床診斷需依靠腹腔鏡檢查,EMs患者手術(shù)治療費(fèi)用高昂且術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無確切有效的根治方法,以上因素導(dǎo)致EMs的診療極具臨床挑戰(zhàn)性,探究EMs的發(fā)生機(jī)制顯得尤為關(guān)鍵[12-13]。

        細(xì)胞周期包括DNA合成前期的G1期、DNA合成期的S期、DNA合成后期的G2期,有絲分裂期的M期,細(xì)胞過度增殖是腫瘤的主要發(fā)生原因之一,其分子機(jī)制為細(xì)胞周期調(diào)控失常,異位的子宮內(nèi)膜能夠在宮腔外種植、轉(zhuǎn)移,依賴于細(xì)胞增殖能力的增強(qiáng)[14-15]。在衰老及正常終末分化組織中FoxM1呈低表達(dá)或不表達(dá),在多種惡性腫瘤中FoxM1呈高表達(dá),參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移,是近年來惡性腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究分子[16-17]。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)oxM1在細(xì)胞有絲分裂過程中發(fā)揮重要作用,其異常表達(dá)可引起紡錘體缺陷,進(jìn)而使有絲分裂過程延遲,最終參與宮頸癌細(xì)胞增殖過程[18]。CDK6是G1期重要調(diào)控因子,可促進(jìn)細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變,其基因定位于人染色體7q21[19]。研究發(fā)現(xiàn),CDK6與子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病密切相關(guān);子宮內(nèi)膜癌病灶組織中CDK6表達(dá)較子宮肌瘤病灶組織高,CDK6可通過影響腫瘤細(xì)胞增殖過程參與子宮內(nèi)膜癌的病情演變[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,觀察組異位病灶組織中FoxM1、CDK6陽性表達(dá)率較高,且不同分期、分型EMs患者異位病灶組織中FoxM1、CDK6陽性表達(dá)率存在差異,提示FoxM1、CDK6參與EMs的發(fā)生、發(fā)展,隨著EMs患者病情加重,F(xiàn)oxM1、CDK6表達(dá)升高,分析原因是,高表達(dá)的FoxM1可破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)完整性,促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生遷移、浸潤,進(jìn)而增強(qiáng)異位子宮內(nèi)膜的增殖能力,使得子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠在肌層種植及增殖,最終導(dǎo)致EMs的發(fā)生[22];CDK6可能通過影響細(xì)胞增殖過程參與EMs的發(fā)生及演變。新近研究顯示,CDK6能夠穩(wěn)定并激活FoxM1,進(jìn)而維持G1~S期基因的正常表達(dá),使活性氧維持低水平,從而對(duì)細(xì)胞衰老發(fā)揮抑制作用[23]。本研究發(fā)現(xiàn),EMs患者異位病灶組織中FoxM1、CDK6表達(dá)呈正相關(guān),提示FoxM1、CDK6可能共同損傷子宮內(nèi)膜基底層的防御功能,促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲肌層,導(dǎo)致EMs發(fā)生,并參與病情的發(fā)生發(fā)展。

        綜上所述,F(xiàn)oxM1、CDK6在EMs患者異位病灶組織中陽性表達(dá)率較高,兩者共同參與EMs的發(fā)生及病情演變,且具正相關(guān)關(guān)系,可能為EMs的臨床診治工作提供一定參考依據(jù)。本研究也存在一定局限性,未對(duì)FoxM1、CDK6影響EMs患者病情的具體機(jī)制進(jìn)行深入探究,且為小樣本研究,可能存在一定結(jié)果偏差,有待進(jìn)一步研究工作的開展。

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