趙森瑩，楊其芬

（深圳市龍崗區(qū)中醫(yī)院，廣東 深圳 518172）

0 引言

番石榴葉為桃金娘科番石榴屬植物番石榴的干燥葉及帶葉嫩莖，在很多國家和地區(qū)被作為一種傳統(tǒng)民間藥物用來治療腹瀉等疾病[1-5]。在我國，中醫(yī)及民族醫(yī)藥均將其作為藥用植物，中醫(yī)認(rèn)為其具有生津止渴、甘平養(yǎng)胃、澀斂固陰的功效[6]。

現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，番石榴葉活性成分可抗炎、抗感染，對細(xì)菌或真菌、病毒、寄生蟲具有抑制作用[7-9]，并具有強(qiáng)大抗氧化功能。

1 抗炎

炎癥反應(yīng)是許多疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。番石榴葉含有黃酮類、多酚類、萜類等活性成分，可從不同渠道阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用，但對于抗炎作用由何種成分主導(dǎo)，各研究有不同意見。Sen S.S.等[10]證實番石榴葉提取物黃酮類成分可以通過阻斷 NF- k B 信號通路，減輕脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Jong Hyun Lee等[11]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物和柑桔果皮提取物混合物通過阻斷ERK、JNK和p38mapk信號傳導(dǎo)抑制炎癥標(biāo)志物TNF-α、IL-6等，并由此提高了小鼠在致死性內(nèi)毒素血癥期間的存活率。Min-Hye Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的一氧化氮生成、前列腺素E2的產(chǎn)生，并降低LPS刺激的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶蛋白水平，且抑制LPS刺激的raw264.7細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，故認(rèn)為熊果酸是番石榴葉提取物中的主要抗炎成分。Adedayo O. Ademiluyi等[13]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉甲醇提取物具有較強(qiáng)體外抗氧化性能，與其酚類成分顯著相關(guān)。王曼雪等[14]探討番石榴葉總黃酮對慢性胰腺炎小鼠纖維化的影響及其機(jī)制，認(rèn)為其可通過抑制P2X7R介導(dǎo)NLRP3炎性體信號途徑活化顯著減輕慢性胰腺炎模型小鼠的慢性炎癥及纖維化程度。Laily 等[15]觀察番石榴葉對淋巴細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)其可作為免疫刺激劑調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，認(rèn)為番石榴葉在抗炎治療和作為免疫系統(tǒng)刺激劑方面具有應(yīng)用潛力。趙立香等[16]建立小鼠耳炎模型，并觀察番石榴葉和金銀花提取液對大鼠棉球肉芽腫增生的影響。發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物能促進(jìn)金銀花提取液的抗炎作用 ，隨著番石榴葉劑量增加，抗炎作用隨之增強(qiáng) 。

2 抗感染

番石榴葉具有多方面的抗感染作用，對細(xì)菌、真菌、寄生蟲均有抑制或殺滅活性。

2.1 抗細(xì)菌

番石榴葉提取物及其活性成分具有抗菌作用。番石榴葉還可提高抗生素的抗菌活性，對特定細(xì)菌也具有一定抗群體感應(yīng)抑制作用。研究顯示，番石榴多酚能特異性地凝固細(xì)菌蛋白、破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，與細(xì)菌遺傳物質(zhì)DNA結(jié)合，從而抑制細(xì)菌的生長[17]。另外，番石榴葉中的黃酮可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能。除了番石榴葉提取物，番石榴葉揮發(fā)油也有抗菌作用。

2.1.1 番石榴葉提取物抗細(xì)菌作用

秦苗苗等[18]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌均可產(chǎn)生抑菌效果，乙酸乙酯和正丁醇萃取部位抑菌效果較好。汪 萌等[19]對番石榴進(jìn)行體外抗菌活性實驗，結(jié)果顯示番石榴對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌均有較好的抑菌和殺菌活性，對銅綠假單胞菌也有一定抑菌和殺菌活性。其[20]對番石榴粗提取物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出較強(qiáng)ABTS+自由基清除能力，且對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有顯著的抑菌和殺菌活性。Rwaida A Al-Haidari等[21]研究認(rèn)為番石榴葉提取物對銅綠假單胞菌有一定抗群體感應(yīng)抑制作用。Maria Flaviana B Morais-Braga等[22]研究認(rèn)為番石榴葉提取物和抗生素之間存在協(xié)同作用，可提高其抗菌活性。趙天野[23]對番石榴果實和葉水提取液的體外抑菌效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)番石榴葉水提取液有較好的抑菌效果。Thiyagarajan S.等[24]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉甲醇提取物對兩種腹瀉病原菌表現(xiàn)出顯著的抑制活性，且從中檢測到了6種具有藥理活性的植物化學(xué)成分，認(rèn)為其具有控制感染性腹瀉的潛力。B R Chandra Shekar等[25]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉提取物可抑制變形鏈球菌、血鏈球菌和唾液鏈球菌的生長，和洗必泰相比，對變形鏈球菌具有明顯更高的抑制作用，且無論是熱浸提還是冷浸提都能有效地抑制這些細(xì)菌，具有潛在的抗菌作用。另外，其研究[26]還認(rèn)為番石榴葉提取物及其與其他植物的組合對變形鏈球菌和嗜酸乳桿菌均有抑制作用。Mary A Bisi-Johnson等[27]評估了南非民間醫(yī)學(xué)中用于治療腹瀉的一些植物的抗菌活性，認(rèn)為番石榴提取物對腸道致病菌的抑制作用較強(qiáng)，且對超廣譜β-半乳糖苷酶陽性的鼠傷寒沙門氏菌具有抗菌活性。Hassan A.Hemeg等[28]研究發(fā)現(xiàn)番石榴乙醇提取物具有抑制金黃色葡萄球菌及多殺巴氏桿菌、雞敗血癥支原體的作用。

2.1.2 番石榴葉提取物各活性成分抗細(xì)菌作用

Wanjun Zhang等[29]研究認(rèn)為白番石榴葉中提取的黃酮類化合物對4種致病菌有良好的抗菌作用，可改變大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的微形態(tài)，提出其對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌機(jī)制是破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，認(rèn)為其是一種潛在的天然抗菌劑。周曉敏等[30]檢測珍珠番石榴中多酚物質(zhì)的種類和含量，檢出兒茶素、沒食子酸、槲皮素、木犀草素等多酚物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)提取液對受試菌具有明顯的殺菌或抑菌作用，對表皮葡萄球菌的抗菌活性最強(qiáng)。周濃等[31]研究表明，番石榴多酚對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌及金黃色葡萄球菌具有抑制作用，對G+菌的抑菌作用優(yōu)于G-菌。Wanjun Zhang等[32]觀察從珍珠番石榴葉等部位中提取的黃酮類化合物對4種致病菌的作用，發(fā)現(xiàn)其有較好的抑菌作用，且可改變金黃色葡萄球菌的形態(tài)，說明其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌機(jī)理是破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。

2.1.3 番石榴葉揮發(fā)油抗細(xì)菌作用

郭瑩等[33]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉揮發(fā)油對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌及大腸桿菌均有較好的抑菌效果，其從番石榴葉揮發(fā)油中共鑒定出23種成分，占揮發(fā)油總量的99.33%，主要為烯、醇等成分，其中，廣藿香烯為其主要成分，含量占54.97%。Trishna Chaturvedi等[34]研究認(rèn)為番石榴衰老葉片揮發(fā)油對人體致病菌有顯著抑制作用。Lu Wang等[35]對我國不同地區(qū)番石榴葉揮發(fā)油進(jìn)行了分析，認(rèn)為其對所有革蘭氏陽性菌均具有較高的抗菌活性。

EAJ Silva等[36]測定了番石榴葉揮發(fā)油的抑菌活性，發(fā)現(xiàn)其對變形鏈球菌、輕鏈球菌、血鏈球菌、遠(yuǎn)緣鏈球菌和唾液鏈球菌具有中等活性。

2.2 抗真菌

番石榴葉及其揮發(fā)油、番石榴提取物均具有抗真菌活性。Lu Wang等[35]對我國不同地區(qū)番石榴葉揮發(fā)油進(jìn)行了分析，認(rèn)為其對兩種真菌均具有較高的抗菌活性。Camila Fonseca Bezerra等[37]研究認(rèn)為番石榴葉具有抗真菌作用，與其黃酮和鞣質(zhì)成分有關(guān)。Maria Flaviana B Morais-Braga等[38]研究發(fā)現(xiàn)氟康唑與番石榴提取物合用對所有念珠菌均有協(xié)同作用。番石榴提取物對白色念珠菌LM77和熱帶假絲酵母菌INCQS 400042產(chǎn)生協(xié)同作用。認(rèn)為番石榴提取物能有效地增強(qiáng)氟康唑的藥效，具有開發(fā)為治療真菌感染的新藥物的潛力。

2.3 抗寄生蟲

番石榴葉除了具有抗炎、抗菌作用外，還具備抗寄生蟲活性。RAJENDRAN等[39]研究發(fā)現(xiàn)番石榴葉水提物還通過抑制寄生蟲血癥途徑對感染貝爾蓋氏瘧原蟲的 BALB/c 小鼠發(fā)揮抗瘧疾作用。Kaushik 等人[40]根據(jù)番石榴葉的抑制活性和抗性指標(biāo)，建議將番石榴葉用于抗瘧疾。Chiobouaphong Phakeovilay等[41]研究認(rèn)為番石榴葉粗提取物具有抗利什曼病作用。Antonio J T Machado等[42]研究認(rèn)為番石榴葉乙醇提取物、水煎液、水提物對克氏錐蟲的生長有抑制作用。

2.4 抗病毒

番石榴葉也具有一定抗病毒活性。Khalil H等[43]研究番石榴葉和花提取物等對人A549細(xì)胞IAV復(fù)制的抑制作用，發(fā)現(xiàn)番石榴提取物可在感染早期使AKt蛋白激酶失活并刺激凋亡蛋白P53,純化番石榴類黃酮苷還可激活P53，由此推測可將番石榴黃酮苷用于預(yù)防甲型流感病毒感染。

3 抗氧化

番石榴葉富含黃酮、多酚等多種活性成分，具有較強(qiáng)的抗氧化作用。徐金瑞等[44]研究認(rèn)為，番石榴葉多酚具有較好的還原力和清除 DPPH 自由基的能力。陳海芳等[45]研究發(fā)現(xiàn)野生番石榴葉、番石榴葉多酚及黃酮含量均較高，且與其總抗氧化能力的大小基本相一致。符春麗等[46]研究了番石榴葉乙酸乙酯萃取物的體外抗氧化活性及活性物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果表明，乙酸乙酯萃取物對DPPH自由基、超氧陰離子、羥自由基具有較強(qiáng)的體外抗氧化活性，清除能力隨著濃度的增大而增強(qiáng)。Almulaiky等[47]對2個品種的番石榴進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2種番石榴均顯示抗氧化活性。廖春燕等[48]研究番石榴葉揮發(fā)油的抗氧化性，發(fā)現(xiàn)其具有一定的DPPH自由基清除能力和羥自由基清除能力。趙玉靜等[49]從番石榴葉乙醇提取物中分離獲得的6個黃酮類化合物的抗氧化活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)6個黃酮類化合物均具有顯著抗氧化活性。Lu Wang等[50]對番石榴葉樣品進(jìn)行抗氧化活性檢測，結(jié)果表明番石榴葉中黃酮類化合物、苷元和苷元含量較高的樣品抗氧化能力最強(qiáng)。You Luo等[51]采用Box-Behnken設(shè)計優(yōu)化超聲波輔助提取番石榴葉多糖，發(fā)現(xiàn)該工藝提取所得番石榴葉多糖具有較強(qiáng)抗氧化活性。在對番石榴葉多糖體外抗氧化活性的觀察中，發(fā)現(xiàn)其具有良好的DPPH、OH和ABTS自由基清除能力，顯著降低空腹血糖、總膽固醇、總甘油三酯、糖化血清蛋白、肌酐和丙二醛。同時，能顯著提高糖尿病小鼠的總抗氧化活性和超氧化物歧化酶（SOD）酶活性[52]。蘇健裕等[53]從干燥番石榴葉中分離純化獲得楊梅酮，觀察其體外抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)其通過計量依賴的方式保護(hù)紅細(xì)胞免受AAPH誘導(dǎo)的氧化性損傷，其作用機(jī)制為通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)SOD和GPx等抗氧化劑的酶活性來調(diào)節(jié)胞內(nèi)ROS水平，從而減少MDA產(chǎn)生，最終抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生。葉偉[54]研究番石榴葉不同有機(jī)溶劑提取物對自由基清除能力以及對酪氨酸酶活力的抑制作用后發(fā)現(xiàn)乙醇、丙酮、乙酸乙酯提取物清除過氧自由基能力較強(qiáng)，而丙酮、乙酸乙酯番石榴葉提取物對酪氨酸酶活性的抑制作用較為顯著。 Wang L等[55]研究表明，番石榴葉提取物中抗氧化活性與總酚類、總黃酮、沒食子酸、槲皮素-3-O-α-L-阿拉伯苦苷、槲皮素和山奈酚的含量密切相關(guān)。Ashraf 等[56]從番石榴葉中分離出幾種主要黃酮類物質(zhì)，觀察其抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)番石榴葉可下調(diào)炎性核因子KB活性，幾種主要黃酮類物質(zhì)中槲皮素的抗氧化能力最強(qiáng)。Rika Hartati等[57]用三種方法測定了水晶番石榴葉的抗氧化活性指數(shù)，認(rèn)為三種方法提取的葉提取物都具有較強(qiáng)的抗氧化活性。Maryam Zahin等[58]從各種有機(jī)溶劑中分餾了番石榴葉提取物，并測試其抗氧化和抗突變特性，發(fā)現(xiàn)番石榴葉含有大量的酚類，在體外具有廣譜抗突變和抗氧化特性。Julio César Camarena-Tello等[59]對兩個品種的番石榴葉片進(jìn)行了體外抗氧化能力的測定，結(jié)果顯示兩個品種的番石榴葉提取物都表現(xiàn)出優(yōu)良的抗氧化性能。

4 結(jié)語

番石榴葉作為臨床常用中藥，藥用資源豐富，具有安全、無毒、價廉易得等優(yōu)勢。目前，番石榴葉由于具有抗炎、抗感染、抗氧化的藥理功效，在醫(yī)療領(lǐng)域顯示出很好的應(yīng)用前景，其臨床應(yīng)用范圍已涵蓋消化、內(nèi)分泌、循環(huán)等多個系統(tǒng)，尤其是與慢性炎癥相關(guān)的腹瀉、糖尿病、高血壓、心臟病、肥胖等疾病，但是對其很多作用機(jī)制的研究還不夠深入，為了更好地開發(fā)利用番石榴葉，需要開展更廣泛、更深入的藥理研究。