狄海波，侯世科

全世界每年約有1 100萬人遭受與火相關的損傷，其中71%的患者會出現(xiàn)明顯的燒傷瘢痕，其最常見的類型是增生性瘢痕[1]。而大面積燒傷的患者容易出現(xiàn)廣泛的瘢痕攣縮、活動受限、瘙癢和疼痛等功能障礙，還可能因外觀而影響患者的心理健康，因此燒傷瘢痕容易導致患者出現(xiàn)生理和心理疾病。

手術切除和松解攣縮是燒傷瘢痕重要的矯正治療方法，但手術治療后復發(fā)的風險很高。而非手術治療可在手術前（后）進行干預，從而抑制或減緩瘢痕的進展，目前非手術治療也已成為燒傷瘢痕治療的重要治療方法之一。非手術干預措施主要包括壓力治療、硅膠制劑治療、干細胞治療、藥物治療、脂肪移植、基因治療等。

1 臨床常規(guī)治療方法

1.1 壓力治療

壓力治療一直是預防和治療燒傷瘢痕的標準治療方法，但其有效治療所需要的最佳壓力仍存在一定的爭議。研究顯示，要達到治療效果需維持15 mmHg的壓力，而＜15 mmHg可能無法達到治療效果，但＞40 mmHg則可能會造成嚴重的不適，并具有潛在的危害，因此目前臨床中最常用的壓力參考范圍是15～25 mmHg。一些研究表明，壓力治療可以抑制增生性瘢痕的形成，改善增生性瘢痕的外觀，減輕瘙癢和疼痛[2]。但也有研究表明壓力治療不僅沒有改變燒傷創(chuàng)面的最終結果，而且還增加了過熱、瘙癢、起皰、創(chuàng)面破裂和異常骨生長的發(fā)生率。

有研究比較壓力治療（15～25 mmHg）和無壓力治療的療效，結果表明，壓力治療（15～25 mmHg）可改善溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）評分、色素沉著、紅腫、增加瘢痕亮度等臨床效果，壓力治療在燒傷后9個月有明顯療效，而在12個月時兩種方法治療效果無明顯差異[3,4]。

1.2 硅膠制劑治療

硅膠自20世紀80年代以來就被用于治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，且硅膠還有減輕疼痛的作用，目前已成為治療輕微瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的一線治療方法。硅膠的確切作用機制雖尚不完全清楚，但有研究顯示硅膠可增強水合作用并創(chuàng)造閉塞環(huán)境，影響成纖維細胞調(diào)節(jié)膠原合成[5]。

目前硅膠已有多種治療形式，包括面霜、噴霧劑、凝膠墊子和液體等，其中硅膠薄膜的不良反應最小。因此建議在傷口初次治療后的兩周開始佩戴硅膠薄膜，每次持續(xù)12～24 h，持續(xù)2～3個月，結果顯示在使用硅凝膠薄膜后，瘢痕疙瘩的改善幅度高達90%，并降低了手術后瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的發(fā)生率[6]。薈萃分析顯示，硅膠薄膜對治療和預防瘢痕疙瘩和增生性瘢痕具有療效，但相關文獻提供的數(shù)據(jù)較少，因此仍需進一步研究[7]。

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素一直被認為是治療小增生性瘢痕的一線治療方法，糖皮質(zhì)激素不僅可降低燒傷瘢痕的厚度和體積，還可減輕疼痛和瘙癢、使瘢痕更柔韌。研究顯示，糖皮質(zhì)激素的治療作用可通過血管收縮而減少氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，減弱成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的增殖，并能激活傷口內(nèi)的膠原酶、抑制轉化生子因子（TGF）-β的表達，從而減少膠原合成，抑制成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的增殖，促進膠原蛋白降解，最終發(fā)揮治療作用。然而，糖皮質(zhì)激素治療的最佳劑量尚未確定，使用糖皮質(zhì)激素存在一定的不良反應，包括色素沉著、毛細血管擴張和皮膚萎縮。

曲安奈德是一種長效糖皮質(zhì)激素，常用來治療燒傷瘢痕。有研究探討曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶（fluorouracil，F(xiàn)U）的治療療效，結果顯示，與對照組（曲安奈德單獨治療）相比，聯(lián)合治療組治療后的瘢痕高度[（1.144±0.4717）比對照組（1.894±1.0751）]、緩解率（77.2%比49.0%）及復發(fā)率（17.5%比39.2%）均顯著改善，且可明顯減輕疼痛，表明聯(lián)合治療更安全有效，且復發(fā)率低[8]。Shin等[9]進一步探討了點陣激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的療效，結果顯示聯(lián)合治療并沒有降低復發(fā)率，但聯(lián)合治療組的療效更好、緩解期更長，且治療次數(shù)少，患者滿意度也更高。

Song等[10]比較了瘢痕形成早期（燒傷6個月內(nèi)）與靜止期（燒傷6個月后）局部使用曲安奈德的療效，結果顯示，局部注射曲安奈德可顯著改善87.2%的患者增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的顏色、厚度、柔軟度及血管分布，92.5%和89.7%的患者的瘢痕疼痛和瘙癢癥狀也明顯減輕，甚至完全消失，且在靜止期可以更顯著地抑制成纖維細胞的增殖，誘導成纖維細胞凋亡，靜止期治療組的整體療效也顯著優(yōu)于早期治療組。該研究結果可能與瘢痕形成早期巨噬細胞浸潤較明顯有關，因為早期巨噬細胞浸潤可釋放大量細胞因子[如白細胞介素（IL）-1、IL-24、TGF-β1和巨噬細胞炎性蛋白]，但隨著瘢痕生長時間的延長，巨噬細胞及其釋放的細胞因子均逐漸減少。

2.2 A型肉毒毒素

A型肉毒毒素是一種由細菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，可抑制神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，抑制肌肉收縮，持續(xù)時間為2～6個月。研究顯示將A型肉毒毒素直接注射到瘢痕中可減輕瘢痕攣縮，而將肉毒毒素注射到燒傷旁的肌肉內(nèi)，可導致周圍肌肉的松弛、麻痹，從而降低傷口的張力，組織可促進傷口愈合，并減少成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化以及α平滑肌肌動蛋白的產(chǎn)生，從而抑制傷口收縮，減少瘢痕的形成。因此，A型肉毒毒素是一種有前景的治療方法，且無糖皮質(zhì)激素治療的不良反應。Chen等[11]通過動物模型評估A型肉毒毒素聯(lián)合曲安奈德治療燒傷后增生性瘢痕的療效，結果顯示，與單獨使用A型肉毒毒素或曲安奈德治療相比，聯(lián)合治療組可更顯著抑制瘢痕形成及成纖維細胞的分化，表明聯(lián)合治療燒傷后瘢痕的效果更佳。

但已報道的A型肉毒毒素治療瘢痕研究均是用于瘢痕形成后的改善治療，而A型肉毒毒素能否預防瘢痕的形成還有待進一步的研究。

2.3 靶向TGF-β治療藥物

研究顯示，TGF -β1和TGF -β2是肌成纖維細胞分化的有效誘導劑，可促進瘢痕疙瘩膠原合成，并顯著增加瘢痕疙瘩組織中mRNA的表達，而TGF-β3可預防瘢痕的形成。因此針對TGF-β的藥物干預可能具有治療作用，其中TGF-β抑制劑（如核心蛋白聚糖）、蛋白水解抑制劑（如甘露糖-6-磷酸和中和抗體）可降低TGF-β活性，增加TGF-β3的表達[12]。

吡非尼酮是一種很有前途的抗纖維化藥物，可通過抑制促纖維化生長因子TGF-β1的表達而減輕促纖維化基因的表達，并減弱肌成纖維細胞的促瘢痕作用，最終預防燒傷動物模型中增生性瘢痕的形成[13]。富血小板血漿中含有多種可促進傷口愈合的生長因子，因此可減少深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面中TGF-β陽性表達的細胞數(shù)，并促進燒傷創(chuàng)面愈合，但對深Ⅲ度燒傷創(chuàng)面并無顯著的愈合作用[14]。最近的一項研究通過皮內(nèi)注射TGF-β3，結果顯示隨著TGF-β3的上調(diào)，TGF-β1和β2的表達顯著降低[12]。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療乳腺癌，但在瘢痕組織中，可以下調(diào)TGF-β1從而抑制成纖維細胞的增殖與膠原蛋白的產(chǎn)生，改善瘢痕形成[15]。其他幾種藥物，如鈣通道阻滯劑、維A酸和IL-10調(diào)節(jié)劑等也被認為在治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩方面具有潛力，然而部分研究結果并不一致，限制了其臨床應用。

硬皮病是一種以皮膚纖維化為特征的自身免疫性疾病，而其病理機制類似于增生性瘢痕，如TGF-β1和TGF-β2的表達增加也會導致硬皮病中細胞外基質(zhì)過度沉積和瘢痕形成，因此針對硬皮病的治療在燒傷瘢痕中可能是有用的。硬皮病的治療方法主要是抑制TGF-β活性，而CAT-192是一種TGF-β1中和抗體，但還沒有證據(jù)表明它對硬皮病患者有療效。另一種TGF-β1抑制劑GC-1008（fesolimumab）可用于改善系統(tǒng)性硬皮病患者的癥狀，并降低TGF-β1靶基因的表達[16]，而局部應用TGF-β1的P144肽抑制劑可以阻止小鼠皮膚纖維化，并改善瘢痕形成[17]。

3 干細胞治療

以干細胞為基礎的創(chuàng)傷治療法是治療纖維化、瘢痕形成及傷口收縮的一種新方法。創(chuàng)傷后，干細胞參與傷口愈合的各個階段，內(nèi)源性干細胞可在炎癥早期階段即遷移至損傷部位，并在該部位發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，加速傷口閉合、血管及上皮生成等。

間充質(zhì)干細胞在燒傷瘢痕的治療中，可顯著促進傷口收縮。間充質(zhì)干細胞是可自我更新的多能干細胞，其中骨髓間充質(zhì)干細胞可過表達TGF-β3，而抑制成肌纖維細胞增殖與Ⅰ型膠原沉積，促進Ⅲ型膠原蛋白的表達，改善傷口愈合并降低燒傷后瘢痕組織的形成[18]。最近的研究進一步表明在傷口愈合過程中存在兩種不同表型的間充質(zhì)干細胞：促炎性M1型和抗炎性M2型，這種極化是由不同的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）介導的，可根據(jù)機體的當前需求促進間充質(zhì)干細胞表型的轉換，其中TLR3和TLR4分別刺激在抗炎和促炎表型之間轉換，從而控制細胞遷移、細胞因子分泌和細胞外基質(zhì)沉積[19]。

動物研究顯示，脂肪干細胞在皮膚再生方面，可促進傷口愈合、軟組織再生并減少瘢痕。脂肪干細胞治療可抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，同時通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）來減少膠原沉積，從而減輕增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成，并重塑創(chuàng)面的膠原蛋白。在最近的一項研究中，燒傷滲出物被證明能顯著促進脂肪干細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和促炎性細胞因子IL-6。在小鼠模型中，脂肪干細胞還可通過分泌VEGF和減少TGF-β1的分泌VEGF來促進血管形成和傷口愈合，表明脂肪干細胞可通過刺激細胞因子促進燒傷后創(chuàng)面的肉芽和血管生成[20]。系統(tǒng)評價顯示，脂肪干細胞治療可顯著改善燒傷后瘢痕大小、增強血管生成、減少炎癥、減輕疼痛，并恢復功能[21]。而粘附性水凝膠聯(lián)合脂肪干細胞治療是一種新的干細胞治療方法，該治療使用的水凝膠可預防瘢痕收縮、改善細胞的存活和增殖，而干細胞可同時顯著減少纖維化、促進傷口愈合[22,23]。

但干細胞在臨床實踐中仍具有一定的障礙，因此有研究利用臍帶間充質(zhì)干細胞的條件培養(yǎng)基治療燒傷傷口。結果顯示，真皮成纖維細胞表現(xiàn)出與胎兒成纖維細胞相似的特征，可促進成纖維細胞的增殖與遷移，成人真皮成纖維細胞轉變?yōu)榧〕衫w維細胞的能力降低，且肌成纖維細胞TGF-β1/3比值降低、基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子比值升高。與對照組相比，培養(yǎng)基處理組創(chuàng)面愈合更快、瘢痕更少，表明培養(yǎng)基可能是促進皮膚修復和實現(xiàn)無瘢痕愈合的潛在治療手段[24]。此外，人羊水來源間充質(zhì)干細胞的條件培養(yǎng)基也有可能抑制TGF-β1的促纖維化作用，甚至在體外可將肌成纖維細胞的表型逆轉為成纖維細胞樣狀態(tài)?？偠灾?，干細胞研究的創(chuàng)新為治療燒傷后瘢痕提供了更多的治療選擇。

4 脂肪移植

脂肪移植是近期瘢痕治療的研究熱點。研究顯示，脂肪移植治療后3個月，燒傷后瘢痕患者即出現(xiàn)顯著改善。治療后6個月治療改善程度最明顯，主要表現(xiàn)為燒傷瘢痕患者的主觀評分顯著改善，在質(zhì)地、柔軟度、厚度、顏色和創(chuàng)面愈合方面也均有改善[25]。

脂肪移植可以每8～12周將脂肪注射到瘢痕中，但最多重復治療4次，而單次脂肪移植患者治療后的彈性和最大伸長率即可分別提高22.5%、15.6%，瘢痕評估量表總分在觀察者量表上從3.6分降低到2.9分，在患者量表上從5.1分提高到3.8分，但瘢痕和正常皮膚之間的色差沒有改變[26]。Gal等[27]評估了自體脂肪移植對兒童燒傷后成熟瘢痕的影響，結果顯示，與對照組相比，自體脂肪移植治療組患者燒傷后瘢痕的VSS評分、色素沉著、血管及高度等均沒有顯著改善，因此脂肪移植對兒童的治療效果可能不佳。

雖然脂肪移植在成人中具有一定的療效，但將脂肪顆粒注入致密的瘢痕中較困難，且注射后的脂肪細胞容易被吸收。因此有研究將人自體脂肪轉化為乳糜脂肪，乳糜脂肪比脂肪顆粒更容易注射，且提高了注射效率。結果顯示，與對照組及糖皮質(zhì)激素治療組相比，乳糜脂肪在降低燒傷后瘢痕大小、成纖維細胞活性及促進核心蛋白聚糖（可抑制成纖維細胞的遷移與增殖）表達方面均顯著優(yōu)于對照組與糖皮質(zhì)激素治療組，表明乳糜脂肪移植治療燒傷后瘢痕更有效[28]。

脂肪移植也被報道可以促進傷口閉合和改善神經(jīng)病理性疼痛。 Huang等[29]評估了自體脂肪移植治療燒傷后瘢痕疼痛的有效性，結果顯示燒傷后瘢痕形成可引起機械性異位性疼痛，并增加脊髓背角小膠質(zhì)細胞磷酸化的p38和OX42表達，而自體脂肪移植4周后可明顯減輕疼痛，且可顯著降低脊髓背角小膠質(zhì)細胞磷酸化p38和OX42的表達。進一步研究顯示，脂肪移植還可顯著降低皮膚和脊髓背角環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase2，COX2）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）以及IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性因子的表達，且燒傷組脂肪移植后脊髓細胞凋亡明顯減少，表明脂肪移植可通過減輕神經(jīng)炎性反應，減少脊髓神經(jīng)元凋亡，有效治療燒傷后神經(jīng)病理性疼痛[30]。

5 激光治療

激光治療是一種新的瘢痕治療形式，與保守治療不同，激光療法有可能在1個療程內(nèi)改善燒傷瘢痕。目前，有許多不同的醫(yī)用激光可供選擇，但用于治療增生性瘢痕的主要有兩種：脈沖染料激光可以用來減少瘢痕發(fā)紅和瘙癢，CO2點陣激光可以改善瘢痕的整體質(zhì)地和厚度。

有研究納入125例患兒（50%的患者年齡＜5歲）總共進行了289次聯(lián)合激光治療（脈沖染料激光聯(lián)合CO2點陣激光治療），結果顯示溫哥華瘢痕量表評分由治療前的7.37分降至治療后的5.76分，表明激光治療可顯著改善兒童人群中的燒傷增生性瘢痕[31]。在動物模型中，有研究比較了脈沖染料激光、CO2點陣激光及脈沖染料激光聯(lián)合CO2點陣激光治療燒傷后瘢痕的效果，與不接受激光治療的對照組相比，3種激光治療方法均顯著減少瘢痕的形成，而激光治療的3組之間并無顯著性差異，但CO2點陣激光在減少紅斑、改善瘢痕紋理方面更有效[32]。

激光療法還可以與其他藥物治療相結合，從而改善藥物輸送和局部滲透，如CO2點陣激光通過在表皮中建立微通道可增加藥物在皮膚中的滲透性。研究顯示激光治療在使用糖皮質(zhì)激素之前可建立表皮微通道，并顯著提高糖皮質(zhì)激素在瘢痕治療中的功效，從而最大程度地減少了局部萎縮[33]。也有研究通過點陣激光聯(lián)合脂肪移植治療燒傷后瘢痕患者，結果顯示，該治療方法可顯著減輕皮膚瘢痕的不規(guī)則和色素沉著，且所有患者治療后瘢痕柔軟度均增加，但改善的程度因患者而異，并與瘢痕的嚴重程度和組織類型有關，但所有患者及其家屬對結果均表示滿意[34]。雖然激光治療是改善燒傷后瘢痕質(zhì)量的一種有前途的干預措施，但還需要更多的基礎研究和臨床試驗來證實其有效性。

6 基因治療

雖然對瘢痕形成的基因遺傳研究還處于初始階段，但DNA變異基因的檢測已被用來評估瘢痕嚴重程度。在一項納入538例燒傷后瘢痕患者的研究中，CSMD1基因的變異（Re11136645基因型）與燒傷后瘢痕高度的降低顯著相關，表明CSMD1基因的變異與輕度燒傷后增生性瘢痕相關。研究顯示，CSMD1產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是一種腫瘤抑制因子，在頭頸部腫瘤細胞中表達升高，而該基因變異如何影響增生性瘢痕，目前還不十分清楚，但Re11136645變異體減輕燒傷后增生性瘢痕的形成可能與補體激活、神經(jīng)元再生或通過TGF-β/smad1通路（已知的調(diào)節(jié)燒傷后增生性瘢痕的關鍵途徑）的信號傳遞有關[1]。因此，仍需要對燒傷患者進行基因研究，以確定促成瘢痕形成的關鍵基因，為進一步研究燒傷后瘢痕的基因治療提供理論依據(jù)。

7 小結

燒傷仍然是全世界最常見的傷害之一，皮膚被熱、輻射、電或化學物質(zhì)損壞后，就會發(fā)生燒傷。但在過去的幾十年里，由于各種治療方法與護理的應用，全球范圍內(nèi)燒傷發(fā)病率、燒傷嚴重程度、住院時間和死亡率呈下降趨勢，燒傷患者的存活率有了顯著的提高[35]。

燒傷后的傷口愈合是一個不完美的過程，當皮膚重新恢復其完整性時，會導致瘢痕的形成。瘢痕組織在顏色、色素、血管、厚度和硬度等方面與周圍的健康皮膚有很大的不同，這可能會導致心理并發(fā)癥，如恥辱和自尊心差。瘢痕還會引起一系列其他癥狀，包括疼痛、瘙癢、紅斑和干燥，如果位于關節(jié)附近，瘢痕攣縮還可能會導致關節(jié)僵硬。因此，瘢痕可引起患者的皮膚外觀、癥狀、心理和功能問題，從而嚴重影響他們的生活質(zhì)量。

而對于燒傷的幸存者，燒傷創(chuàng)面治療的目標正在轉向燒傷瘢痕的處理。燒傷瘢痕形成后治療的首要任務就是對瘢痕的治療，并常采用非手術治療方法以預防或降低瘢痕嚴重程度。目前瘢痕的治療方案也多種多樣，包括壓力治療、硅膠制品、糖皮質(zhì)激素治療、脂肪移植、激光治療等。但目前尚沒有理想或通用的瘢痕治療方法，也還沒有標準化的治療方法，且上述單一治療方法的治療療效有限，而不同治療方法的聯(lián)合治療可進一步提高燒傷后瘢痕的治療療效并改善預后。因此，瘢痕的治療仍然是患者面臨的一個難題，而燒傷后瘢痕的治療研究仍需加強對瘢痕形成機制的研究，從而為治療尋找新的且更佳有效的治療靶點。