賈國強(qiáng)，劉穎

（1桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林；2桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)（endoscopic subnormal dissection，ESD）已成為早期消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，具有較高的整體切除率和治愈率，但由于其技術(shù)更加復(fù)雜，因此增加了各種并發(fā)癥的發(fā)生率，其中以遲發(fā)性出血(post-endoscopic submucosal dissection bleeding，PEB)最為常見。隨著老齡化社會的來臨，心腦血管疾病發(fā)病率隨之增加，接受抗栓治療的患者日益增多，患者發(fā)生PEB風(fēng)險(xiǎn)更高。本文就抗栓患者如何預(yù)防胃ESD出現(xiàn)PEB的研究進(jìn)展綜述如下。

1 術(shù)前預(yù)防措施

1.1 抗栓藥物選擇

研究表明,使用抗栓藥物是胃PEB的危險(xiǎn)因素[1,2]，且抗栓藥物種類的不同，患者發(fā)生PEB的風(fēng)險(xiǎn)也不同。

阿司匹林是最常用的抗血小板藥物之一。研究[3]證實(shí),胃ESD期間持續(xù)使用低劑量阿司匹林（低于100mg/d）不會增加PEB的發(fā)生，并且降低了缺血性事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

噻吩吡啶類藥物與阿司匹林相比，可顯著降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。幾項(xiàng)研究[2,3]顯示接受雙聯(lián)抗血小板藥物的患者發(fā)生PEB可能和重啟噻吩吡啶類藥物有關(guān)。Ono S等[4]設(shè)計(jì)了繼續(xù)噻吩吡啶類藥物單藥替代繼續(xù)阿司匹林單藥可行性的研究，然而，PEB的發(fā)生率較高，因此仍需進(jìn)一步研究。

華法林是臨床上常用的抗凝藥物。高危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者中止華法林抗凝需以肝素行過渡性治療（heparin bridge therapy，HBT），以預(yù)防ESD期間血栓事件發(fā)生。然而，有研究[1,2]證實(shí)HBT是胃PEB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其預(yù)防血栓發(fā)生的有效性有待進(jìn)一步研究。研究報(bào)道[2,5]連續(xù)小劑量華法林組（≤ 4 mg）遲發(fā)性出血率低于HBT組，且可以明顯縮短平均住院時(shí)間，由此可以推測小劑量華法林代替HBT是可行的。

直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants ，DOACs）無需常規(guī)進(jìn)行抗凝監(jiān)測且安全性高。

1.2 術(shù)前抗栓藥物停用的時(shí)機(jī)

圍手術(shù)期，抗栓患者調(diào)整用藥應(yīng)權(quán)衡出血和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。胃ESD屬高出血風(fēng)險(xiǎn)操作，內(nèi)鏡醫(yī)師需了解血栓風(fēng)險(xiǎn)分層，制定抗栓藥物的調(diào)整方案。低危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者行胃ESD，建議在內(nèi)鏡操作前停用抗血小板藥物3-5d[6]；服用雙抗藥物的患者繼續(xù)使用阿司匹林；服用華法林者，一般術(shù)前停用5d，并使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值降低至1.5以下[6]；服用DOACs者，推薦根據(jù)藥物的半衰期，至少應(yīng)在術(shù)前48h停用DOACs。高危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者行胃ESD，建議單用阿司匹林抗血小板時(shí)可繼續(xù)使用；服用雙抗藥物的患者推薦繼續(xù)使用阿司匹林，是否停用噻吩吡啶類藥物需要多學(xué)科會診選擇優(yōu)化治療策略；接受抗凝的患者，應(yīng)中止抗凝治療并以肝素行過渡性治療。

1.3 術(shù)前質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）較H2受體拮抗劑（histamine2-receptor antagonists，H2RAs）有更強(qiáng)的抑酸作用。但是PPIs在早期對酸的抑制作用較弱，因此術(shù)前給予PPI可以更好地發(fā)揮抑酸作用，有報(bào)告[7]指出術(shù)前給予PPIs治療可預(yù)防內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生。但也有研究表明術(shù)前應(yīng)用PPIs可以增加胃內(nèi)pH值，但是并不能改變遲發(fā)性出血率。因此對于有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前使用PPIs的有效性需要進(jìn)一步研究。

2 術(shù)中預(yù)防措施

2.1 控制術(shù)中出血

據(jù)報(bào)道，在ESD期間控制術(shù)中出血可以減少PEB的發(fā)生。在ESD術(shù)中，可通過以下四個(gè)方面減少出血發(fā)生：（1）了解胃的血管結(jié)構(gòu)；（2）了解胃ESD容易出血的位置。（3）進(jìn)行有效的預(yù)防性電凝：具有放大功能的高清內(nèi)鏡能夠明確血管位置，使用止血鉗進(jìn)行預(yù)防性電凝是預(yù)防術(shù)中出血的一種有效方法；（4）掌握控制出血的技術(shù)：確定確切的出血點(diǎn)，對出血點(diǎn)進(jìn)行電凝可以有效地控制出血。雙紅色成像是一種新的圖像增強(qiáng)型內(nèi)鏡檢查技術(shù)，可改善血管和滲血點(diǎn)的可見性，有助于確定出血點(diǎn)。

2.2 ESD后對創(chuàng)面的預(yù)防性電凝

ESD后對創(chuàng)面可見血管進(jìn)行預(yù)防性電凝處理是一種被廣泛應(yīng)用的預(yù)防胃PEB的方法。但是，肌肉深層的穿透血管可能會存在電凝不足，進(jìn)而引起PEB。放置金屬夾可以夾閉未被完全電凝的穿透血管，因而被認(rèn)為可能會減少PEB的發(fā)生。Mukai等報(bào)道[8]對創(chuàng)面可見血管進(jìn)行電凝和鉗夾可有效降低遲發(fā)性出血率。

2.3 內(nèi)鏡下縫合ESD創(chuàng)面

持續(xù)性封閉ESD術(shù)后的粘膜缺損，避免暴露于各種刺激下，可能會降低胃PEB的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上通常使用金屬夾夾閉ESD術(shù)后的粘膜缺損，然而對于較大的粘膜缺損，可采用荷包縫合的方法。另也可使用可吸收帶倒刺的縫合線和柔性持針器在內(nèi)鏡下進(jìn)行連續(xù)性縫合，研究證實(shí)該技術(shù)是安全可行的，可有效降低抗栓患者胃PEB的風(fēng)險(xiǎn)，但此方法耗時(shí)，且要求內(nèi)鏡醫(yī)師有較強(qiáng)的控鏡技術(shù)。

3 術(shù)后預(yù)防措施

3.1 術(shù)后恢復(fù)抗栓藥物使用的時(shí)機(jī)

停用抗栓藥物時(shí)間過長患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高，胃ESD術(shù)后當(dāng)確認(rèn)止血后應(yīng)盡快恢復(fù)原抗栓方案。根據(jù)術(shù)中出血和止血情況，在術(shù)后12-24h恢復(fù)抗栓治療。評估認(rèn)為出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可酌情延遲到術(shù)后48-72h恢復(fù)抗栓治療。對于停用華法林行HBT者，確定無活動性出血恢復(fù)華法林，恢復(fù)用量與停藥前相同，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)到治療窗后即可停用肝素。DOACs在再次給藥后1-4h達(dá)到最大抗凝效果，因此術(shù)后恢復(fù)使用用量與停藥前相同，同時(shí)停用肝素。需要注意恢復(fù)抗栓治療可能會增加PEB風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切監(jiān)測出血征象。

3.2 ESD后短期內(nèi)內(nèi)鏡復(fù)查

胃ESD術(shù)后短期內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查(second-look endoscopy ,SLE)主要目的是發(fā)現(xiàn)早期出血及識別出較高出血風(fēng)險(xiǎn)的可見血管，使用電凝進(jìn)行預(yù)防性止血。據(jù)報(bào)道SLE能夠有效預(yù)防接受抗栓治療患者PEB的發(fā)生，且可以早期發(fā)現(xiàn)無臨床表現(xiàn)的出血患者。但有研究顯示SLE對PEB預(yù)防作用并不明顯，甚至增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。有研究顯示PEB的發(fā)生與患者年齡、手術(shù)時(shí)間、腫瘤位置等多種因素相關(guān)，因此，對于接受抗栓治療等具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可根據(jù)其危險(xiǎn)因素的多少以決定是否進(jìn)行SLE。

3.3 術(shù)后抑酸藥物的應(yīng)用

胃PEB常發(fā)生在24-48h內(nèi)，這可能是由于胃酸溶解創(chuàng)面形成的纖維蛋白凝塊及較低的胃內(nèi)pH值影響止血過程引起，因?yàn)閯?chuàng)面的血小板聚集、凝血和纖維蛋白溶解強(qiáng)烈依賴于胃內(nèi)pH值。因此，建議術(shù)后早期應(yīng)用抑酸藥對胃酸進(jìn)行及時(shí)有效的抑制。研究顯示PPIs較H2RAs在預(yù)防PEB更有效[11]，建議術(shù)后當(dāng)天靜脈應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，每天2次，2-3d后改為口服標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs，每天1次，療程為4-8周。

4 小結(jié)

盡管ESD已成為早期消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但預(yù)防和管理胃ESD后遲發(fā)性出血仍是一個(gè)有待解決的問題。作為內(nèi)鏡醫(yī)師，我們應(yīng)首先要了解遲發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，在詳細(xì)了解危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后采取各種有效的預(yù)防措施，以預(yù)防甚至完全避免遲發(fā)性出血的發(fā)生[12]。