石瑞方，陳麗萍，祝鑫鑫，程亞穎

(1.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2.華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山 063000)

0 引言

新生兒感染性疾病占新生兒期疾病譜中75%以上，一直是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)的熱點(diǎn)問(wèn)題[1]?？股乜捎行Э刂萍?xì)菌感染及其疾病進(jìn)展，是NICU最常用的藥物[2]。合理的抗生素使用可明顯提高NICU患兒的存活率，但是，過(guò)度使用會(huì)導(dǎo)致諸多不良后果，包括未來(lái)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加和死亡率升高等[3]。因此，對(duì)于NICU的抗生素管理顯得尤為重要。本文主要對(duì)近年來(lái)NICU中抗生素使用的優(yōu)缺點(diǎn)、經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的現(xiàn)狀、以及診斷檢測(cè)手段對(duì)抗生素使用的指導(dǎo)作用進(jìn)行綜述。

1 NICU中抗生素使用現(xiàn)狀

每年約有400萬(wàn)新生兒死亡，其中新生兒感染導(dǎo)致的死亡占36%[4]。新生兒器官功能尚不完善、免疫機(jī)制尚未健全、腸道微生態(tài)有待建立，細(xì)菌屏障功能薄弱。而且NICU中有創(chuàng)操作較多，院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素可有效控制細(xì)菌感染，防止疾病進(jìn)展，極大地提高了NICU患兒的存活率，因此抗生素是NICU最常見(jiàn)的處方藥物。然而，不必要的抗生素暴露與不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis，LOS)、念珠菌的定植與感染，以及死亡等[5]。因此，NICU中抗生素的管理尤為重要。

目前，NICU中抗生素的使用尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。最新一項(xiàng)研究指出，為了預(yù)防新生兒敗血癥，超過(guò)75%的極低出生體重兒和超過(guò)80%的超低出生體重兒接受了抗生素治療[6]。在美國(guó)兒童醫(yī)院的大型管理數(shù)據(jù)庫(kù)(NICHD Neonatal Research Network)中，近3/4的新生兒在出生后24h內(nèi)入住NICU并接受了抗生素治療，在參與研究的22個(gè)中心中，各地早產(chǎn)兒在出生后第1周內(nèi)接受抗生素治療的比例為16%-77%，而經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)的早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis，EOS)發(fā)生率僅為0%-7%[7]。Schulman[8]等回顧性分析了美國(guó)加利福尼亞州127個(gè)NICU的新生兒資料，發(fā)現(xiàn)在這些NICU中，經(jīng)血培養(yǎng)證實(shí)的細(xì)菌或真菌感染率、NEC發(fā)生率、病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但抗生素使用率相差40倍之多。這些研究提示目前抗生素的使用缺乏明確依據(jù)，并存在過(guò)度使用現(xiàn)象。

美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)制定了醫(yī)院抗生素管理的總體目標(biāo)。這些指南推薦了抗生素使用的起始和終止、感染和生物標(biāo)志物檢測(cè)的優(yōu)化、選擇經(jīng)驗(yàn)性和最終性抗生素治療以及限制經(jīng)驗(yàn)性治療的持續(xù)時(shí)間[9]。Schulman[10]等人最近報(bào)道，2013年至2016年，加州130個(gè)NICU的抗生素使用率顯著下降了21.9%。另外研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有進(jìn)行抗生素管理的中心相比，進(jìn)行抗生素管理中心的抗生素使用率降低了更多，這強(qiáng)調(diào)了抗生素管理的重要性。

2 NICU中經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略

2.1 早發(fā)型敗血癥

EOS是指發(fā)生在生后72h以內(nèi)，病原菌在分娩前或分娩時(shí)通過(guò)母嬰垂直傳播引起的新生兒敗血癥[11]。EOS的臨床表現(xiàn)可不典型，對(duì)于早產(chǎn)兒EOS，如不及時(shí)使用敏感抗生素，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果甚至死亡，因此對(duì)于EOS高危兒在出生后除了進(jìn)行常規(guī)的EOS實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需同時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[12]。目前EOS患兒應(yīng)用抗菌藥物的指征主要依靠高危因素及臨床醫(yī)生對(duì)患兒臨床表現(xiàn)的判斷。對(duì)于疑似EOS的新生兒，依據(jù)圍生期的高危因素及早產(chǎn)的胎齡或母親有絨毛膜羊膜炎等，即使暫時(shí)沒(méi)有異常臨床表現(xiàn)，在出生后也應(yīng)盡早使用抗菌藥物[13]。2019年國(guó)內(nèi)新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)建議首選氨芐青霉素(或青霉素)聯(lián)合第三代頭孢類抗生素作為一線抗菌藥物組合，這主要是針對(duì)國(guó)內(nèi)外EOS患兒中最多的B族鏈球菌和大腸埃希菌[14]。而2020年湖南省新生兒科專家共識(shí)建議選用氨芐青霉素或阿莫西林聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，如氨芐青霉素+舒巴坦或者阿莫西林克拉維酸鉀作為一線抗菌藥物，以盡量減少病房?jī)?nèi)耐藥菌的產(chǎn)生[12]。

為了減少新生兒早期抗生素暴露，近年來(lái)美國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)60多萬(wàn)新生兒的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，開(kāi)發(fā)出一種多變量EOS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(EOS風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器)[15]。Yi H[16]等應(yīng)用該計(jì)算器發(fā)現(xiàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院的EOS患兒中，生后12h內(nèi)5.4%患兒沒(méi)有任何臨床表現(xiàn)，16.1%癥狀不明確，只有78.5%有明確的臨床表現(xiàn)，該研究認(rèn)為EOS風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器可以很好地預(yù)測(cè)EOS的風(fēng)險(xiǎn)。Carola[17]等應(yīng)用該計(jì)算器對(duì)孕母患絨毛膜羊膜炎的患兒進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)雖可減少新生兒的抗生素使用率，但會(huì)漏治一些無(wú)臨床癥狀但培養(yǎng)陽(yáng)性的EOS患兒。因此該模型在臨床應(yīng)用的安全性仍需大規(guī)模前瞻性研究的驗(yàn)證。

2.2 晚發(fā)型敗血癥

LOS通常定義為生后72h后開(kāi)始的侵襲性細(xì)菌或真菌感染。最常見(jiàn)的原因是醫(yī)院感染，如導(dǎo)管相關(guān)性血流感染或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。經(jīng)驗(yàn)性治療LOS比EOS更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠錆撛诘牟≡w種類繁多，包括革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽(yáng)性球菌、厭氧菌、假單胞菌和念珠菌等。一般來(lái)說(shuō)，LOS最常見(jiàn)的病原菌是凝固酶陰性葡萄球菌(CONS)、大腸桿菌和其他革蘭氏陰性桿菌以及金黃色葡萄球菌。NICU中的大多數(shù)金黃色葡萄球菌是甲氧西林敏感型(MSSA)。半合成青霉素和氨基糖苷類提供針對(duì)革蘭氏陰性菌、MSSA和GBS的覆蓋，因此這兩者聯(lián)合治療是疑似LOS合理的經(jīng)驗(yàn)性治療方法[18]。然而，當(dāng)MRSA的風(fēng)險(xiǎn)很高時(shí)，例如在疫情爆發(fā)期間或已知新生兒有定植MRSA時(shí)，建議使用萬(wàn)古霉素。大多數(shù)醫(yī)生傾向于使用氨基糖苷類藥物對(duì)抗革蘭氏陰性菌，但需根據(jù)具體情況調(diào)整覆蓋率，例如，如果疑似腦膜炎，建議使用第三代頭孢類抗生素。當(dāng)獲得培養(yǎng)結(jié)果時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗菌方案[19]。

2.3 壞死性小腸結(jié)腸炎

壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是新生兒感染性疾病中主要的死亡原因之一，多種因素可以導(dǎo)致NEC的發(fā)生，其中30%-40%的NEC患兒可合并敗血癥。因此國(guó)內(nèi)最新指南推薦對(duì)疑似或確診NEC患兒常規(guī)使用抗生素，抗生素的選擇應(yīng)覆蓋新生兒敗血癥常見(jiàn)病原菌，現(xiàn)普遍認(rèn)為對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性和厭氧菌的覆蓋是必要的[18]。大量實(shí)踐證明，即使在單中心內(nèi)，抗生素的使用情況也是不完全一致的，在不同中心可能存在更顯著的差異[10]。由于缺乏明顯證據(jù)，在最佳抗菌方案上暫未達(dá)成共識(shí)，國(guó)內(nèi)通常選擇甲硝唑、碳青霉烯類、頭孢類抗生素。另外，考慮到LOS的臨床表現(xiàn)可能與疑似NEC相似，疑似NEC的新生兒可使用半合成青霉素和氨基糖苷類治療。

3 診斷檢測(cè)對(duì)NICU抗生素使用的輔助作用

血培養(yǎng)是新生兒敗血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但采血時(shí)是否嚴(yán)格無(wú)菌操作、采血量以及采血前是否使用抗生素等因素都可能影響培養(yǎng)結(jié)果，因此其結(jié)果的滯后性以及假陰性率、假陽(yáng)性率均較高。

3.1 生物標(biāo)志物

炎癥和感染的生物標(biāo)志物早已被用于指導(dǎo)NICU中抗生素的使用，特別是急性期反應(yīng)物，包括C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和各種細(xì)胞因子等。但是這些生物標(biāo)志物反映的是全身炎癥，這種炎癥也可能是由細(xì)菌感染以外的其他疾病引起的。所以即使聯(lián)合使用，也不足以成為新生兒是否使用抗生素的唯一決定因素。因此生物標(biāo)志物目前最明確的作用是確定抗生素使用的療程。Hemels[20]等人觀察到，當(dāng)新生兒臨床癥狀改善、C反應(yīng)蛋白水平下降時(shí)，該中心的大多數(shù)CONS菌血癥可以在開(kāi)始使用抗生素72h內(nèi)好轉(zhuǎn)，他們對(duì)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的新生兒使用3天或7天抗生素治療的結(jié)局進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)兩組患兒的結(jié)局并無(wú)差異。Cuoto[21]等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，經(jīng)血培養(yǎng)確診敗血癥的患兒，在C反應(yīng)蛋白降至12mg/L時(shí)停用抗生素，住院天數(shù)顯著減少。

3.2 微生物檢測(cè)技術(shù)

臨床微生物學(xué)的重大技術(shù)進(jìn)步，加快了通過(guò)快速分子技術(shù)鑒定血液培養(yǎng)中的病原體的過(guò)程。與傳統(tǒng)方法相比，細(xì)菌原位熒光雜交、微陣列、多重PCR等快速診斷檢測(cè)方法可以縮短菌種鑒定所需的時(shí)間，幫助臨床醫(yī)生更迅速有效地選擇抗生素。有關(guān)成人的研究表明，常規(guī)使用微陣列技術(shù)可以指導(dǎo)及時(shí)治療革蘭氏陽(yáng)性菌敗血癥[22]。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明快速多重PCR在選擇敏感抗生素的使用和減少抗生素的使用時(shí)間方面是更有效的[23]。宏基因二代測(cè)序技術(shù)可以直接從血液成分中檢測(cè)病原體，大大縮短了病原體檢測(cè)和鑒定的時(shí)間[24]，該技術(shù)對(duì)成人人群感染性疾病的診斷價(jià)值及臨床應(yīng)用已被驗(yàn)證，在新生兒人群中仍需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

綜上所述，合理的使用抗生素可以極大地提高NICU患兒的存活率，但過(guò)度使用會(huì)帶來(lái)眾多不良后果。NICU中的抗生素治療大多啟動(dòng)于經(jīng)驗(yàn)性治療，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展為抗生素的使用策略尤其是其療程方面提供了諸多便利。目前，不同中心NICU中抗生素的使用及管理尚存在很大差異，需要更多臨床研究來(lái)指導(dǎo)規(guī)范使用。