趙淑娟，樊鵬利，蔡海霞，劉銀萍，陳博雅，孫俊

(河南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450003)

近年來，醫(yī)院藥學(xué)華麗轉(zhuǎn)身，由傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)向“以患者為中心”的技術(shù)服務(wù)轉(zhuǎn)型。筆者作為抗凝專業(yè)的臨床藥師，通過參與臨床治療，在臨床實(shí)踐中解決醫(yī)護(hù)患相關(guān)的用藥問題，并結(jié)合臨床實(shí)例和常見用藥問題，提出了個體化用藥建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 藥物相互作用

患者，女，76歲，因“發(fā)作性胸悶、心悸3個月，再發(fā)伴納差4 d”入院，患者既往有右腎膜性腎病20 a，因“腎功能衰竭”于14 a前行“右腎移植術(shù)”，術(shù)后規(guī)律服用“嗎替麥考酚酯膠囊0.25 g，早1粒，晚2?！?、“環(huán)孢素軟膠囊25 mg，早2粒，晚1?！币约啊按姿釢娔崴? mg，口服，每日1次”治療，入院診斷為：(1)慢性心房顫動 心功能不全 紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ級；(2)高血壓；(3)慢性腎衰竭 異體腎移植狀態(tài)。該患者的抗栓策略選擇上，根據(jù)CHA2DS2- VASc評分評估患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[1]，患者存在女性(1分)、年齡≥75歲(2分)、高血壓(1分)、充血性心力衰竭(1分)共4項(xiàng)危險(xiǎn)因素，CHA2DS2-VASc評分為5分。根據(jù)指南，推薦口服抗凝藥物進(jìn)行治療，臨床醫(yī)生擬采用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)達(dá)比加群酯抗凝治療，藥師建議將達(dá)比加群酯調(diào)整為華法林，原因如下：從藥物相互作用方面分析，患者因腎移植使用環(huán)孢素抗排異，達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物，聯(lián)合應(yīng)用P-gp誘導(dǎo)劑/抑制劑或其他影響P-gp的藥物時，會出現(xiàn)藥代動力學(xué)方面的相互作用，環(huán)孢素屬于P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，因存在P-gp競爭，能禁止達(dá)比加群酯和環(huán)孢素聯(lián)用[2]。然而，在心房顫動抗凝治療可選擇的其他NOAC中，利伐沙班也是轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-gp的底物，其對環(huán)孢素的增強(qiáng)程度缺乏確切的臨床數(shù)據(jù)，考慮在河南省人民醫(yī)院，目前尚無可靠地監(jiān)測NOAC的實(shí)驗(yàn)室手段，為了規(guī)避可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，藥師建議調(diào)整為華法林抗凝，治療期間密切監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，根據(jù)INR調(diào)整至合適的用藥劑量。隨訪反饋：經(jīng)權(quán)衡利弊并與患者家屬溝通后，臨床醫(yī)生調(diào)整為華法林2.5 mg，口服抗凝，每日1次，用藥期間，患者耐受良好，未訴出血情況發(fā)生。

2 抗血小板治療方案調(diào)整

患者，女，82歲，診斷為：(1)高血壓；(2)腦卒中 血管性認(rèn)知功能減退。入院磁共振血管成像(MRA)1.5 T提示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)、后分水嶺區(qū)亞急性腦梗死；右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、左側(cè)丘腦及腦橋多發(fā)陳舊性梗死；左側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁陳舊出血灶可能；雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號，考慮脫髓鞘改變；腦白質(zhì)脫髓鞘、腦萎縮；腦動脈硬化；左側(cè)大腦中動脈M1段狹窄?？顾ㄖ委煵呗陨?，臨床醫(yī)生給予患者替格瑞洛90 mg，每日2次，口服，抗血小板治療。藥師建議將替格瑞洛調(diào)整為阿司匹林，分析原因如下：心血管疾病和腦血管疾病分屬不同的類型，抗血小板方案亦有所區(qū)別。作為新型的P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛在冠心病領(lǐng)域，特別是在急性冠脈綜合征患者的臨床探索中取得了有益的臨床效果[3-4]，然而，在缺血性卒中領(lǐng)域中，替格瑞洛的研究尚處于進(jìn)一步探索中[5-6]。目前，國內(nèi)外指南均未推薦替格瑞洛用于非心源性缺血性卒中的治療，在腦卒中患者的二級預(yù)防中，阿司匹林是首選的抗血小板治療方案[7-8]。隨訪反饋：經(jīng)與臨床醫(yī)生溝通后，停用替格瑞洛，調(diào)整為阿司匹林抗血小板治療。

3 不良反應(yīng)

患者，男，54歲，因“咳嗽、咳痰2個月余”入院。入院肺動脈CT提示：右肺上葉動脈侵犯局部變細(xì)，左肺下葉動脈栓塞不除外；右肺上葉近肺門處占位。患者肺癌、肺栓塞診斷明確，臨床醫(yī)生給予患者利伐沙班20 mg，每日1次，口服抗凝，治療1周后患者訴咯血，遂請臨床藥師會診，咨詢是否需停用利伐沙班以及下一步的治療措施，藥師分析如下：根據(jù)指南[8]，目前肺栓塞的處理原則主要基于疑診、確診、求因或者危險(xiǎn)分層的策略。

肺栓塞原因：靜脈血栓栓塞癥(vein thromboembolism，VTE)發(fā)病率較高的活躍腫瘤包括胃、胰腺、肺、淋巴瘤、婦科、膀胱和睪丸[10]，因此推測，患者的肺栓塞與原發(fā)病(肺癌)引起的凝血機(jī)制異常相關(guān)，該患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.8 kg·m-2，未植入下腔靜脈濾器或?qū)Ч?，入院后?fù)查3次血紅蛋白均>110 g·L-1，血小板、白細(xì)胞在正常范圍，暫不考慮肥胖或者貧血等危險(xiǎn)因素。

出血原因：患者目前出現(xiàn)咯血，分析原因，除了抗凝藥利伐沙班外，還不能除外原發(fā)病的影響。文獻(xiàn)報(bào)道肺癌患者除伴有咳嗽、呼吸困難癥狀外，還可伴發(fā)咯血癥狀[11]，考慮與腫瘤壓迫微血管，腫瘤使局部肺組織發(fā)炎，從而使毛細(xì)血管的通透性增加相關(guān)。另外在肺栓塞患者中，肺栓塞本身也可引起咯血，其癥狀多表現(xiàn)為輕度，以痰中帶血為特征[12]。因此該患者的咯血原因不除外抗凝藥、原發(fā)病肺癌及肺栓塞的原因。

關(guān)于患者出血與抗凝藥物的相關(guān)性，藥師又進(jìn)一步分析：患者入院確診為肺癌、肺栓塞，使用利伐沙班20 mg，每日1次，口服抗凝，即便在抗凝藥劑量不足的情況下[13]，初期未發(fā)生出血癥狀，而在用藥1周后出現(xiàn)，患者是否存在其他出血危險(xiǎn)因素？遂仔細(xì)查閱病例，除基本用藥外，患者目前還在使用氨酚羥考酮鎮(zhèn)痛治療。國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的羥考酮有2種劑型，分別為鹽酸羥考酮和氨酚羥考酮，患者使用的氨酚羥考酮為復(fù)方制劑，含對乙酰氨基酚500 mg及鹽酸羥考酮5 mg，對乙酰氨基酚與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，遂建議將氨酚羥考酮調(diào)整為單方阿片類止痛。

出血處理：對小出血，指南建議在抗栓治療的同時，可積極進(jìn)行局部處理[9]，結(jié)合患者目前情況，雖有咯血，但咯血量不大，因此少量咯血不是抗凝治療的禁忌證。針對NOAC引起不同程度的出血，美國心臟病學(xué)會建議：對于輕度出血，可延遲或暫停1劑，由于 NOAC半衰期較短，停藥12～24 h后，其抗凝作用可基本消失，因此對于NOAC，停藥就是最好的拮抗[14]。綜上，藥師建議：可暫停利伐沙班1次，考慮咯血位置在肺毛細(xì)血管，可酌情給予收縮血管、降低毛細(xì)血管通透性的止血藥，如酚磺乙胺、卡洛磺酸鈉或去甲腎上腺素。

下一步治療策略：對于腫瘤合并肺栓塞的患者，目前國內(nèi)外指南均一致推薦首選低分子肝素(LMWH)，其可顯著降低VTE復(fù)發(fā)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦級別優(yōu)于華法林及NOAC[15-16]。因此藥師建議，如果患者能接受注射給藥，可調(diào)整為低分子肝素抗凝，3～6個月后復(fù)查。隨訪反饋：臨床醫(yī)生給予患者暫停利伐沙班1次，之后調(diào)整為LMWH治療，并將氨酚羥考酮調(diào)整為單方羥考酮，方案調(diào)整后2 d，患者咯血癥狀減輕。

4 特殊患者抗凝方案調(diào)整

患者，女，76歲，入院診斷為：(1)冠心病、慢性心力衰竭失代償期、心功能NYHA分級Ⅳ級；(2)心律失常、陣發(fā)性房顫；(3)高血壓病3級；(4)腦梗死。入院后醫(yī)生給予患者達(dá)比加群酯110 mg，每日2次，口服抗凝治療，第2天患者血肌酐示134 μmol·L-1，綜合分析后，藥師建議換用其他抗凝藥物，原因如下：首先，從患者的腎功能考慮，腎功能存在老齡性減退特點(diǎn)，結(jié)合指南[2]，建議結(jié)合Cockcroft-Gault公式估算患者的內(nèi)生肌酐清除率?；颊吒啐g(76歲)，入院肌酐134 μmol·L-1，根據(jù)Cockcroft-Gault公式估算患者的內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)為28.8 mL·min-1，對肌酐清除率15～30 mL·min-1的患者，達(dá)比加群酯75 mg，每日2次，可能更為安全，但我國獲批上市的達(dá)比加群酯膠囊的規(guī)格只有150 mg和110 mg，75 mg規(guī)格暫未獲批。另外，從代謝途徑分析，患者腎功能不全，應(yīng)選用較少經(jīng)腎清除的藥物，達(dá)比加群約80%通過腎清除，腎功能不全使達(dá)比加群清除減慢，易引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。針對該患者，適宜選用較少從腎清除的藥物，如利伐沙班(約35%從腎清除)，或在超藥品說明書備案的情況下，選擇阿哌沙班(約27%從腎清除)，也可選用華法林。此外，從患者的基礎(chǔ)疾病分析，患者陣發(fā)性心房顫動合并冠心病，在選擇抗凝藥物時，需綜合考慮上述臨床因素的影響?；贑OMPASS研究，小劑量利伐沙班在冠脈領(lǐng)域中進(jìn)行了相關(guān)探索，提示其有更好的心血管保護(hù)作用[17]，綜上分析，藥師建議換為利伐沙班可能更為合適。

隨訪反饋：臨床醫(yī)生調(diào)整為利伐沙班15 mg，每日1次，口服抗凝，藥師再次建議，患者有高血壓，在使用抗凝藥時，需密切關(guān)注血壓波動情況，將收縮壓控制在<150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若能耐受，可進(jìn)一步降低，否則有出血增加的風(fēng)險(xiǎn)；此外，患者腎功能不全，建議至少每3個月復(fù)查1次腎功能。

5 關(guān)注用藥細(xì)節(jié)

患者，男，73歲，診斷為：(1)急性肺栓塞；(2)慢性阻塞性肺疾病急性加重期；(3)高血壓病；(4)下肢靜脈曲張剝脫術(shù)后。醫(yī)囑給予利伐沙班15 mg，每日2次，口服，用于急性期抗凝，因河南省人民醫(yī)院只有10 mg規(guī)格的利伐沙班，遂根據(jù)10 mg利伐沙班的說明書，告知患者是否隨餐服藥均可。藥師指出，利伐沙班的吸收同劑量多少相關(guān)，利伐沙班10 mg可以空腹服用，但如果服用15 mg或20 mg，建議隨餐服，原因是利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放部位，為了確保利伐沙班在胃部的充分吸收，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，胃遠(yuǎn)端給藥可使藥物吸收率下降，降低藥物暴露量。另外根據(jù)指南[18]，如果在空腹?fàn)顟B(tài)下服用15 mg或20 mg的利伐沙班，生物利用度僅有66%，隨餐服用可增加藥物與胃黏膜的充分接觸，延長藥物在胃內(nèi)停留時間，吸收率可達(dá)到近100%。進(jìn)一步分析：10 mg規(guī)格的利伐沙班由于劑量較低，在胃近端即可充分吸收，因此是否隨餐，生物利用度都很高。隨訪反饋：與臨床醫(yī)生溝通后，臨床醫(yī)生采納了藥師的建議，遂對患者進(jìn)行了利伐沙班用藥教育。

6 討論

抗栓治療是臨床實(shí)踐中發(fā)展較快、安全風(fēng)險(xiǎn)較大的一個領(lǐng)域，在很多情況下無現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)可供借鑒，需要臨床藥師特別關(guān)注，而藥物重整是確?；颊甙踩盟幍闹匾胧┲?。國外研究表明，藥師借助計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)開展藥物重整工作，可顯著減少患者在治療過程中出現(xiàn)的藥物相互作用、不適當(dāng)用藥等藥物相關(guān)問題[19]。筆者在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，藥物重整可以避免用藥差錯，通過正確判定，給出適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh，最終實(shí)現(xiàn)抗栓治療的規(guī)范化、個體化和最優(yōu)化管理，使患者的用藥安全得到更多保障。

此外，作為一種新的服務(wù)形式，藥物重整對臨床藥師工作的開展及其隊(duì)伍的壯大有深遠(yuǎn)的意義。通過組建藥師參與的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)，開展藥物重整服務(wù)，藥師在信息收集、分析評估、方案優(yōu)化、治療監(jiān)護(hù)、跟蹤隨訪等環(huán)節(jié)中，面向醫(yī)藥護(hù)患開展相關(guān)藥學(xué)服務(wù)，不僅優(yōu)化了藥物治療水平，提升了患者的用藥安全，同時在推動多學(xué)科融合式發(fā)展、助力醫(yī)院藥學(xué)全面轉(zhuǎn)型方面具有重要意義。