周 瑤，張 浩，許 建，熊 偉，俞小炯△

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610072)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國第四位常見惡性腫瘤及第二位的腫瘤致死病因[1，2]，發(fā)病率高，80%以上為肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。約80%的患者與乙肝病毒感染相關(guān)[3]，手術(shù)切除仍是此類患者獲得長期生存最重要的手段之一[2]，但其預后較未合并病毒性肝炎的肝癌患者預后更差，術(shù)后并發(fā)癥風險更大。巴塞羅那臨床分期A和B期肝癌患者術(shù)后5年生存率約59.9%及49.9%[4]。肝切除術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)與患者預后緊密相關(guān)，是肝癌患者的重要致死原因，其發(fā)病率1.2%～32%[5，6]。但PHLF的定義及診斷一直存在爭議，目前尚無統(tǒng)一定論。針對乙肝相關(guān)性肝癌患者PHLF發(fā)生的危險因素，進行提前預測，減少PHLF的發(fā)生率，將有助于降低乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后死亡率，改善長期生存率。

1 PHLF的定義與診斷

1.1 肝功能不全當各種導致肝損傷因素損害肝臟細胞，使其合成、解毒、分泌及免疫等功能障礙，機體出現(xiàn)黃疸、出血等臨床綜合征，稱肝功能不全(hepatic insufficiency)。肝功能不全晚期一般稱為肝功能衰竭(hepatic failure)，主要臨床表現(xiàn)為肝性腦病及肝腎綜合征[7]。

1.2 PHLF定義普遍認為是肝切除術(shù)后由于嚴重肝功能障礙而出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、腹腔積液甚至肝性腦病等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是一種嚴重的肝切除術(shù)并發(fā)癥。

1.3 PHLF診斷目前幾個主流診斷標準是“50-50”標準、峰值膽紅素標準及國際肝臟外科研究組(International Study Group of Liver Surgery，ISGLS)標準。

2005年，Balzan等[8]通過對775例肝切除患者術(shù)后第5天凝血酶原指數(shù)及血膽紅素的分析發(fā)現(xiàn)這兩個變量在術(shù)后第5天趨于恢復到術(shù)前指標。當凝血酶原指數(shù)小于50%和血清膽紅素大于50 μmol/L(3 mg/dl)時術(shù)后死亡率顯著增加。該標準反映術(shù)后死亡風險較對PHLF的預測能力更有價值。主要用于早期PHLF診斷。2009年，Mullen等[9]對1059例切除了3個及以上肝段患者的術(shù)后并發(fā)癥與死亡率進行分析，ROC曲線結(jié)果顯示，峰值膽紅素>7.0 mg/dl是最有效的90天死亡率預測值，由此定義了術(shù)后肝功不全：即峰值膽紅素>7.0 mg/dl。2011年，ISGLS[5]通過對50項PHLF相關(guān)研究分析，定義了PHLF：肝切除術(shù)后肝臟合成、分泌、解毒等功能受損，以總膽紅素和INR為評估標準。即術(shù)后第5天或第5天后膽紅素和INR值升高且大于術(shù)前值，診斷為PHLF，并對PHLF進行了分級。

2 PHLF病理過程

肝臟由肝細胞、膽管細胞、星狀細胞、Kupffer細胞和肝竇內(nèi)皮細胞等幾種不同胚胎起源的細胞組成，具有合成、分泌膽汁、吞噬和防御、產(chǎn)生凝血因子等多種功能[10]。同時還具有強大的再生功能。上述細胞在多個水平上協(xié)同調(diào)節(jié)肝功能，并影響肝臟再生；肝切除術(shù)涉及的多個信號通路也影響著肝切除術(shù)后再生[11]，是保證肝切除術(shù)后肝臟快速恢復生理功能的基礎(chǔ)[12]。當肝臟受損，星狀細胞負責沉積與組織受損肝臟中的膠原蛋白，這一過程會導致肝臟瘢痕形成，進而發(fā)展為肝硬化，肝臟的再生能力及儲備功能將嚴重受損，這是導致終末期肝病一種關(guān)鍵病理過程[13]。對胰島素反應功能的分析[14]表明，表達乙肝病毒的肝細胞對胰島素刺激的敏感性較低，導致肝再生延遲，這可能也是乙肝相關(guān)性肝癌患者發(fā)生PHLF的病理基礎(chǔ)。

3 PHFL的危險因素及預防

3.1 患者自身因素既往研究表明，高齡及性別與PHLF的發(fā)生相關(guān)，在“50-50”標準[8]中也證實，高齡是肝切除后死亡的獨立危險因素，但有學者認為，隨著年齡增加，各器官衰老病變的共同作用可導致PHLF發(fā)生[15]。另有研究則認為，年齡和性別與PHLF的發(fā)生率、病死率均無關(guān)[16]。

3.1.1肝硬化(肝纖維化) 肝臟再生是肝細胞和非實質(zhì)細胞協(xié)調(diào)良好的過程。然而，慢性乙型病毒性肝炎的持續(xù)炎癥改變了非實質(zhì)細胞的有序表型變化，并導致異常的愈合過程，即肝纖維化。隨著纖維化的進展至肝硬化，肝功能及再生能力可受到損害，且多難以恢復到其原始狀態(tài)[17]。慢性肝病涉及更為復雜的病理變化，PHLF風險更大，重度肝纖維化患者PHLF發(fā)病率較輕度或無纖維化患者發(fā)生率明顯增高。Zhou等[18]對672例因肝癌行根治手術(shù)的Child-Pugh A級肝功患者肝硬化的形態(tài)學嚴重程度與PHLF間的關(guān)系進行分析，結(jié)果顯示肝硬化形態(tài)學嚴重程度是PHLF的獨立預測因子，隨肝硬化程度進展，應當控制切除肝段的數(shù)量。另一項來自韓國的研究[19]也表明重度肝纖維化患者更容易發(fā)生PHLF。此外，肝硬化患者的肝再生能力受損[13]，也是影響PHLF發(fā)生的因素。

肝硬化進展至門脈高壓后可進一步影響肝臟再生能力，手術(shù)改變門脈血流動力學，由于部分肝切除術(shù)后整個門靜脈血流穿過殘肝，殘肝門靜脈壓力可能超過肝動脈壓力，從而阻塞通過肝動脈的血流，也可能成為影響肝臟術(shù)后再生能力的因素[11]。有研究表明，當患者合并門脈高壓時，PHLF發(fā)病率隨著門脈壓力的增加而增加，當門靜脈壓力≤10 mmHg時，PHLF發(fā)生概率為0，當門靜脈壓力為 20 mmHg時，其發(fā)病率13%～16%，當門靜脈壓力為30 mmHg時，發(fā)病率24%～33%。ROC曲線顯示，參考“50-50”標準和ISGLS標準，門靜脈壓力對PHLF的最佳預測值為22 mmHg，參考峰值膽紅素標準，最佳預測值為21 mmHg(AUC分別為0.78/0.69/0.68)[20]。

3.1.2代謝疾病(脂肪病變與糖尿病) 肝臟脂類和糖類代謝與肝內(nèi)炎癥、增殖和凋亡信號通路密切相關(guān)。在肝臟中代謝及合成過程中，它們涉及相同的中間代謝物和受體信號，并在最常見的肝臟疾病的發(fā)病機制中密切相關(guān)。脂肪變性與肝癌切除術(shù)后整體并發(fā)癥顯著增加相關(guān)，相關(guān)研究表明，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是PHLF的危險因素[21]，與非NAFLD患者相比，各級別PHLF在NAFLD患者中均呈更高發(fā)病率。合并糖尿病的肝癌患者發(fā)生PHLF可能與高血糖影響肝臟再生以及其體內(nèi)較低胰島素水平有關(guān)。對胰島素反應性的功能分析表明，表達HBV的肝細胞對胰島素刺激的敏感性較低，導致肝再生延遲[14]，這可能是合并糖尿病患者發(fā)生是PHLF的原因。

3.2 手術(shù)相關(guān)因素

3.2.1手術(shù)切除范圍 當切除過多肝臟時，肝臟再生受到顯著抑制，這可能是由于殘余肝臟體積不足以維持機體功能[11]。由于肝硬化可能導致肝功儲備不足及影響肝臟再生能力，不少研究者認為在為合并肝硬化患者進行肝切除術(shù)時應注意切除范圍。Zhou等[18]對不同程度肝硬化行手術(shù)治療的肝癌患者進行分析，結(jié)果顯示：輕度肝硬化患者切除4個及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除術(shù)、重度肝硬化或門脈高壓患者切除2個及上肝段時PHLF的發(fā)病率較高(13.6%、38.1%、63.2%、50.0%)，建議輕度肝硬化患者肝切除應少于四個肝段，中度肝硬化患者避免行大肝切除術(shù)，在患有嚴重肝硬化或嚴重門脈高壓的患者中，肝切除則應少于兩個肝段，足夠的術(shù)后殘余肝臟才能維持肝臟的正常生理功能及再生。

3.2.2術(shù)中失血過多/術(shù)中輸血 現(xiàn)有研究[22]表明，術(shù)中大量失血和術(shù)中輸血可增加患者發(fā)生PHLF的風險，當失血量大于1000 ml時，PHLF的風險明顯增加。同時慢性肝病涉及的凝血機制很復雜，各類凝血因子合成功能受損，大量出血可導致嚴重的凝血功能障礙[23]。大量失血后的，組織缺氧，后續(xù)恢復灌注后可能出現(xiàn)缺血再灌注損傷，將進一步加重肝功能的損害。此外，術(shù)中吸入性麻醉藥物也可能參與肝臟的再灌注損傷，但有研究持有不同觀點[24]。

3.3 預防策略術(shù)前肝功能評估方法目前主要有吲哚氰綠(indocyanine green，ICG)定量實驗；各類評分系統(tǒng)，如Child-Pugh分級、終末期肝病模型(MELD)評分、膽紅素-白蛋白評分；常規(guī)肝功能檢測，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白和凝血功能等；以及肝臟體積測定。

3.3.1ICG定量實驗 ICG是一種可特異性地經(jīng)肝臟代謝，然后經(jīng)膽道排泄的無害水溶性染劑。其雖然經(jīng)肝臟代謝，但不參與肝臟生物轉(zhuǎn)化和腸肝循環(huán)，動態(tài)監(jiān)測其血液濃度，計算15分鐘時吲哚菁綠滯留率(ICGR-15)，可量化分析肝儲備功能。正常值應<10%，當ICGR-15<10%時，可以接受右半肝切除術(shù)。當ICGR-15在10%～19%的患者，可切除三分之一的肝實質(zhì)，相當于左半肝切除術(shù)和右肝前葉或右肝后葉切除術(shù)。當ICGR-15在20%～29%時，可切除約六分之一的肝實質(zhì)，當ICGR-15，相當于肝段切除術(shù)。多因素Logistic回歸分析表明，低吲哚青綠殘肝清除率(ICK-F)是術(shù)后死亡率的獨立危險因素[25]。故在行肝切除術(shù)前，常規(guī)進行吲哚菁綠定量試驗有助于手術(shù)規(guī)劃，降低PHLF發(fā)生風險。

3.3.2評分系統(tǒng) Child-Pugh評分：Child-Pugh評分是臨床應用于評估肝功能最廣泛的評分系統(tǒng)。評分內(nèi)容涵蓋肝性腦病、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間及腹水情況5個參數(shù)。Zheng等[26]認為此評分更適用于術(shù)前肝功的評估而非術(shù)后。有研究[27]顯示，當合并嚴重門脈高壓時，即使Child-Pugh A級肝功患者，在接受肝切除術(shù)的患者中，仍有35.3%的患者出現(xiàn)PHLF，6.3%的患者持續(xù)出現(xiàn)PHLF，2.1%的患者在術(shù)后3個月內(nèi)因PHLF死亡(n=190)。該研究認為當患者合并嚴重門脈高壓或其他影響肝功代償疾病時，Child-Pugh評分并不能很好地預測患者PHLF的發(fā)生。同時，人血白蛋白可受認為輸入外源性人血白蛋白影響，從而影響Child-Pugh評分結(jié)果。

膽紅素-白蛋白評分(Albumin-Bilirubin，ALBI)：Child-Pugh評分受各個參數(shù)截點值影響，如血清膽紅素水平為50 μmol/L與500 μmol/L的評分均為3份，顯然在同為Child-Pugh A級的患者中，血清膽紅素水平為50 μmol/L的患者比血清膽紅素水平為500 μmol/L的患者肝功儲備更好。2015年Johnson等[28]提出了一種新的評分標準，即膽紅素-白蛋白評分：ALBI評分=log10膽紅素(mol/L)×0.66+白蛋白(g/L)×0.085，并按照死亡的危險程度(小于25%，25%～90%，大于90%)分為三級 ：ALBI1級得分≤-2.60；-2.60-1.39。此評分消除了諸如腹水和腦病等在Child-Pugh評分中的主觀變量。并在此后被多個學者驗證其應用價值。且較Child-Pugh對肝功儲備的評估可能更具價值。在一項Child-Pugh評分和ALBI評分預測PHLF的研究[29]中顯示，肝功能Child-Pugh評分和ALBI評分對應ROC曲線下面積分別為0.642(95%CI：0.554～0.731)和0.813(95%CI：0.744～0.882)，ALBI評分對肝癌患者PHLF的預測價值較Child-Pugh評分更有價值(P<0.05)。其預測PHLF的靈敏度為68.5%，特異度為86.9%。隨著ALBI評分的應用增加，其被發(fā)現(xiàn)不僅可用于預測PHLF的發(fā)生，隨著ALBI分級增加，PHLF的概率增加，其預測PHLF的預測效能也顯著優(yōu)于其他評價方法[29～31]。

但也有研究者[32]認為，血清白蛋白半衰期約19天，當肝臟損害不明顯時，可在一定時間內(nèi)保持不變，同時血清白蛋白水平可受到人為因素影響，外源性靜脈輸入人血白蛋白可在短期內(nèi)提高其濃度，故在實際應用中也存在一定不足，當然，在所有涉及這類可受靜脈營養(yǎng)改善的指標的評估方法都存在這樣的不足。

MELD評分：MELD評分最早被用于評估肝硬化患者行TIPS后的短期預后，并證實了MELD評分可以預測終末期肝病的死亡率。其涉及的評估參數(shù)包括血清肌酐、INR 及膽紅素，后為了應用方便，改良為R=3.8×loge[膽紅素(mg/dl)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1)。其具有簡單、客觀等優(yōu)點。但血清肌酐、INR等易受腎臟疾病或血液系統(tǒng)疾病等因素的影響。有研究[26]認為，將MELD作為PHLF的預測方法，有效性欠佳，因為在其研究中80%的死亡患者的評分低于11分。近來有觀點[33]認為MDLD評分聯(lián)合標準殘肝體積預測術(shù)后肝衰優(yōu)于單獨使用MELD評分。

肝臟體積和術(shù)后殘肝體積比：通過CT或MRI等影像資料進行三維立體成像，測量擬切除肝臟體積和殘余肝臟體積比，可以精準規(guī)劃手術(shù)方案，對無肝硬化患者，殘余肝體積比應控制在 20%～25%，若手術(shù)切除范圍進一步擴大，殘余肝體積比<20%，PHLF的發(fā)生風險將明顯提高。對于肝硬化患者，殘余肝體積比<40%是術(shù)后PHLF發(fā)生的危險因素，相關(guān)研究[18]表明輕度肝硬化患者在切除4個及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除術(shù)、重度肝硬化或門脈高壓患者切除2個及上肝段時PHLF有較高的發(fā)病率。對于本就存在肝功儲備及再生能力欠佳的乙肝相關(guān)性肝癌患者，術(shù)前測定肝臟體積和殘肝體積比、合理規(guī)劃手術(shù)切除范圍可以保留足夠的殘余肝臟以維持正常的肝臟生理功能，是避免PHLF發(fā)生的重要準備。我國精準肝切除術(shù)專家共識[34]指出：實現(xiàn)肝切除安全限量是降低PHLF發(fā)生率的有效方法。

此外，患者術(shù)前合并其他疾病的患者，如糖尿病、脂肪病變等代謝性疾病等，應當積極控制合并癥，改善患者術(shù)前身體狀況。

4 結(jié)論

關(guān)于PHLF的定義與診斷，目前依然尚無統(tǒng)一定論，全球范圍內(nèi)，認可度較高的依然是“50-50”標準、峰值膽紅素標準及ISGLS標準。乙肝相關(guān)性肝癌患者在合并慢性乙肝的基礎(chǔ)上，可進展為肝硬化，肝功能慢性受損，在遭受手術(shù)打擊的情況下，發(fā)生PHLF的風險更高，預后將更差，這就意味著更加準確的診斷標準能夠及早地識別PHLF的發(fā)生，并使得臨床醫(yī)生及時控制PHLF進一步進展，有效降低此類患者術(shù)后死亡率，改善其生存質(zhì)量與延長生存周期。

綜上所述，對于乙肝相關(guān)性肝癌患者需嚴格掌握手術(shù)指針及禁忌證，術(shù)前積極治療合并癥，正確評估肝功儲備及殘肝體積比；根據(jù)肝硬化程度合理規(guī)劃肝臟切除范圍、控制術(shù)中出血量；術(shù)后密切監(jiān)測肝功指標及全身其他系統(tǒng)變化并及時處理，避免PHLF發(fā)生。