白秀梅,楊 薇

白秀梅,楊薇,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所超聲科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市 100142

0 引言

肝癌是全球第五大常見(jiàn)癌癥,是一個(gè)重大的全球衛(wèi)生問(wèn)題[1].在我國(guó),肝癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[2].肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)約占肝癌的90%,由于部分患者就診時(shí)腫瘤分期較晚,HCC患者整體預(yù)后仍然較差,5年總體生存率約10%-12%[3].早期肝癌根治性治療后5年總生存率可達(dá)50%-70%[4-6],如肝切除術(shù)、肝移植和腫瘤消融術(shù).目前,肝切除術(shù)、消融(射頻消融,radiofrequency ablation,RFA;微波消融)、肝移植是肝癌的主要根治方法.中晚期肝癌治療方法包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(trans-arterial chemoembolization,TACE)、放療、免疫治療、靶向治療等[8,9].RFA是目前國(guó)際上應(yīng)用最廣泛、發(fā)表研究論文最多的局部消融治療方法,由于其微創(chuàng)、費(fèi)用低、并發(fā)癥少、恢復(fù)快等特點(diǎn),在根治性治療HCC中占據(jù)了重要的地位[6,10-13].多項(xiàng)研究均表明對(duì)于早期HCC和復(fù)發(fā)性HCC,尤其是直徑≤3 cm的腫瘤,射頻消融治療后整體生存期與手術(shù)切除的效果相似[14-21].

在過(guò)去的幾十年里,外科手術(shù)技術(shù)和三維立體定位放療的改進(jìn),使肝切除術(shù)及放療等治療方式的適應(yīng)證得以擴(kuò)大,這樣的進(jìn)步令射頻治療肝癌的優(yōu)勢(shì)受到了挑戰(zhàn)[22-27].射頻消融聯(lián)合其他治療是目前治療肝癌的一個(gè)熱點(diǎn).越來(lái)越多研究表明,射頻消融聯(lián)合介入治療可提高患者的生存期或與手術(shù)切除效果相似[28-30].此外,射頻消融后局部腫瘤復(fù)發(fā)率較高的風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個(gè)需要解決的難題[6,31].

本文通過(guò)檢索Pub-Med及CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù),將RFA治療HCC相關(guān)研究進(jìn)行了深入分析,闡述射頻消融治療手段的創(chuàng)新及進(jìn)步,分析肝癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后,對(duì)今后的臨床實(shí)際工作提供參考和理論支持.

1 總生存期、無(wú)瘤生存期及局部腫瘤進(jìn)展率

據(jù)多項(xiàng)臨床研究報(bào)道[17,32-34],RFA治療HCC的10年總生存率為27.3%-46.1%.對(duì)于腫瘤單發(fā)且最大徑≤3 cm的HCC患者,RFA治療后10年總生存率可高達(dá)74%[6,35],與手術(shù)切除效果相似.然而,對(duì)于有肝硬化背景且腫瘤最大徑為3-5 cm的HCC,選擇局部消融還是肝部分切除術(shù)仍存在爭(zhēng)議.對(duì)于直徑為3-5 cm的腫瘤患者,目前的研究認(rèn)為手術(shù)切除的遠(yuǎn)期總生存期比RFA略好[20].對(duì)于特殊人群,如年齡≥75歲的老年人,老年人受肝功能及其他基礎(chǔ)病的影響,與年輕患者不同,RFA治療較手術(shù)切除是相對(duì)有效和安全的[36].同樣,在HCC合并肝硬化的患者中,常常伴有門脈高壓,由于肝部分切除術(shù)后可能出現(xiàn)肝失代償、肝衰及出血等,RFA是首選治療方式.

總體而言,RFA治療小肝癌的總生存期是與手術(shù)相當(dāng)?shù)?與手術(shù)切除相比,經(jīng)皮RFA的侵襲性更小,并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低,這對(duì)于肝切除效果不佳的肝硬化患者比較適用.但是對(duì)于中等或大腫瘤的HCC治療決策,RFA可能不是最佳的適應(yīng)證.由于較大腫瘤周圍伴有微血管浸潤(rùn),這是決定治療后早期復(fù)發(fā)和生存的關(guān)鍵因素[37].因此,RFA治療較大腫瘤時(shí),雖然可以進(jìn)行多次重復(fù)RFA,由于腫瘤周圍的微血管侵犯,如果局部消融不徹底,不能完全達(dá)到消融安全范圍,早期復(fù)發(fā)率要略高于手術(shù)切除,這將影響患者的預(yù)后.

RFA治療HCC的早期復(fù)發(fā)率較手術(shù)切除稍高,但總體生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.Pompili等人[38]進(jìn)行傾向評(píng)分匹配分析了RFA與肝切除術(shù)治療早期小肝癌(≤2 cm)的療效和安全性.結(jié)果顯示4年局部腫瘤復(fù)發(fā)率RFA組高于手術(shù)切除組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.5%vs0.4%,P<0.001);4年總生存期RFA組與手術(shù)切除組無(wú)顯著差異(66.2%vs74.4%,P=0.353).另外,RFA治療[12]明顯降低了治療相關(guān)死亡率(發(fā)生率0%vs8.0%,P<0.001),縮短了住院時(shí)間(RFA:1天vs手術(shù)切除:5天,P<0.001),在微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)是明顯優(yōu)于手術(shù)切除的.

一項(xiàng)薈萃分析[39]納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和10項(xiàng)隊(duì)列研究比較RFA與微波消融(MWA)治療肝癌的療效.結(jié)果表明,經(jīng)皮MWA和RFA在腫瘤滅活率、局部腫瘤復(fù)發(fā)、無(wú)瘤生存期、總生存期和主要并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有顯著差異.同樣,經(jīng)皮消融治療對(duì)≥3 cm的肝癌,MWA和RFA的腫瘤滅活率和局部腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.經(jīng)腹腔鏡消融,MWA組局部腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低(OR=2.16,95%CI:1.16-4.02,P=0.01),但MWA治療后主要并發(fā)癥發(fā)生率較高(OR=0.21,95%CI:0.04-1.03,P=0.05);兩組間腫瘤滅活率、無(wú)瘤生存期、總生存期無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

根據(jù)早期HCC的治療策略,在肝源短缺的情況下,RFA治療HCC為肝移植提供更多的緩解時(shí)間,可作為肝移植的橋梁[40,41].在長(zhǎng)達(dá)10年的肝移植術(shù)后隨訪中[40],肝移植前經(jīng)過(guò)RFA治療,移植后的肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率為5.6%.移植后5年和10年的總生存率分別為75.8%和42.2%,無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為71.1%和39.6%.因此,在肝癌患者等待肝移植過(guò)程中,RFA可作為一種過(guò)渡性治療,提高肝移植患者生存期,減少移植后腫瘤復(fù)發(fā).

由于RFA本身是局部治療方式,消融范圍有一定限制,在未來(lái)治療肝癌的領(lǐng)域中需要發(fā)展更多新技術(shù)并聯(lián)合其他治療,突破局限性,發(fā)揮RFA微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì),提高患者生存期及生活質(zhì)量的同時(shí),最大程度減少局部腫瘤復(fù)發(fā).

2 影響預(yù)后因素

相關(guān)研究[14-20,42]已經(jīng)證實(shí)了影響肝癌射頻治療的預(yù)后因素主要有腫瘤的大小、數(shù)目、腫瘤分期、肝功能、甲胎蛋白等.在RFA治療HCC的早期臨床研究中,腫瘤大小是一個(gè)非常重要的決策因素.隨著RFA技術(shù)及聯(lián)合治療的應(yīng)用,臨床上的降期治療讓部分較大腫瘤和中晚期患者可以獲得局部治療的機(jī)會(huì),一定程度上RFA可作為姑息治療或聯(lián)合治療的一部分,從而提高患者治療后的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)患者的生存期.

流行病學(xué)研究[43-45]顯示,腫瘤篩查以及重點(diǎn)人群的隨訪監(jiān)測(cè)、抗病毒治療的規(guī)范應(yīng)用,使肝癌患者的生存期較10年前得到了提高.近年的研究發(fā)現(xiàn)[46-48],抗病毒治療可有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),有助于肝癌消融后整體預(yù)后的改善.據(jù)Sohn等[47]人報(bào)道,228例伴有乙型肝炎的HCC患者經(jīng)射頻消融治療后非抗病毒治療組5年肝癌復(fù)發(fā)率為43.8%,抗病毒治療組為14.7%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001);非抗病毒治療組5年總生存率為77.2%,抗病毒治療組為93.5%(P=0.002).研究結(jié)果顯示,RFA后口服抗病毒治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn).

HCC是一種復(fù)雜的惡性腫瘤,確診時(shí)常常伴有較差的肝功能,在治療后仍有復(fù)發(fā)的趨勢(shì),多學(xué)科聯(lián)合治療(MDT)對(duì)于HCC患者提供最佳治療方案十分重要.最近一項(xiàng)回顧性研究表明[49],MDT組的5年生存率明顯高于對(duì)照組(71.2%vs49.4%,P<0.001).因此,MDT方法可能改善患者生存及預(yù)后,可以進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證.

最近的研究報(bào)道了白蛋白(albumin,ALB)/堿性磷酸酶(ALP)比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio,AAPR)可作為腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[50].在臨床上,肝功能儲(chǔ)備是影響HCC預(yù)后的一個(gè)重要因素.高水平的ALP提示預(yù)后不良;ALP與HCC中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型相關(guān)(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移的重要步驟).白蛋白是血清蛋白的重要成分,炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致ALB水平降低的重要因素,在腫瘤患者中,尤其是慢性肝炎感染,持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致ALB的丟失,進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良.低AAPR的患者與高AAPR的患者相比,無(wú)瘤生存期和總生存期顯著降低.低AAPR組的5年無(wú)瘤生存率分別為7.3%,而高AAPR組為28.6%;低AAPR組的5年總體生存率為51.1%,而高AAPR為76.7%.研究結(jié)果認(rèn)為AAPR是肝癌RFA患者獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),其鑒別效果優(yōu)于其他肝功能指標(biāo).

3 預(yù)后模型的建立

近年來(lái),采用Cox回歸建立模型預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后成為熱點(diǎn)[51-58].這些模型根據(jù)臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行構(gòu)建列線圖,在RFA前可預(yù)測(cè)患者RFA后的總生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率,指導(dǎo)制定治療和隨訪策略.Takuma[52]研究構(gòu)建了預(yù)測(cè)RFA治療早期HCC總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的模型.預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期的模型納入腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、年齡、和甲胎蛋白六個(gè)因素;預(yù)測(cè)總生存期模型納入腫瘤大小、終末期肝病模型評(píng)分、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白四個(gè)因素.兩種模型在訓(xùn)練集中均具有良好的校準(zhǔn)和預(yù)測(cè)能力,c指數(shù)分別為0.640和0.692;在驗(yàn)證集中,分別為0.614和0.657.Ding等人的研究[57]顯示,多因素分析發(fā)現(xiàn)射頻前其他治療、腫瘤標(biāo)記物(AFP、CEA、CA19-9)、肝功能分級(jí)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小是影響總生存的獨(dú)立預(yù)后因素.基于這七個(gè)變量建立模型.預(yù)測(cè)生存率的校準(zhǔn)曲線顯示,訓(xùn)練集(c指數(shù):0.699)和驗(yàn)證集(c指數(shù):0.734)曲線擬合較好,表明了模型預(yù)測(cè)能力較好,為臨床個(gè)體化治療提供了有力工具.

肝癌肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)對(duì)生存率的影響已經(jīng)有報(bào)道[59,60].Poon等人[60]報(bào)道了肝癌根治性切除后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的3年總生存率分別為29.7%和48.3%.Zhou等人[51]將早期復(fù)發(fā)納入模型,研究探討消融治療后早期腫瘤復(fù)發(fā)與長(zhǎng)期生存率的關(guān)系.早期復(fù)發(fā)(≤2年)作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素納入模型的構(gòu)建,以及納入腫瘤數(shù)量、AFP水平、肝功能這三個(gè)指標(biāo).用于構(gòu)建基線列線圖的分類變量的風(fēng)險(xiǎn)比為1.62-2.67,而早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比為6.34,遠(yuǎn)高于其他納入模型的因素.結(jié)果表明早期復(fù)發(fā)對(duì)RFA治療HCC患者的生存率有顯著影響,模型的c指數(shù)為0.81.此模型將早期復(fù)發(fā)作為危險(xiǎn)因素,在評(píng)估患者生存率有較好的預(yù)測(cè)能力,從而優(yōu)化隨訪和治療策略.

綜上可見(jiàn),RFA前根據(jù)患者的重要臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),建立模型可較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)RFA后腫瘤復(fù)發(fā)和總體生存情況.這些預(yù)測(cè)模型是可行的量化評(píng)分方式,它結(jié)合了多種因素對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估,對(duì)預(yù)后的評(píng)判較為直觀,為臨床個(gè)體化治療提供參考,對(duì)有中高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤復(fù)發(fā)的患者制定合適的隨訪監(jiān)測(cè),從而可進(jìn)行提前干預(yù),改善患者的生存結(jié)果.但是這些預(yù)測(cè)模型也有其局限性,目前尚無(wú)法滿足所有類型患者的臨床需求,相關(guān)研究仍有待進(jìn)一步探索.

4 RFA在聯(lián)合治療中的應(yīng)用

RFA新技術(shù)及聯(lián)合治療降低了并發(fā)癥及局部腫瘤復(fù)發(fā),提高了患者的整體生存期.經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合RFA已被證實(shí)可以改善大腫瘤HCC患者的預(yù)后[28,61,62].對(duì)于單發(fā)、中等大小(3.1-5.0 cm)的肝癌,TACE聯(lián)合RFA的10年總體生存率均高于單純TACE及RFA(41.8%vs28.4%vs11.9%,P=0.022)[61].因?yàn)門ACE阻塞了腫瘤動(dòng)脈供血,增加了RFA的凝固壞死作用,減少了RFA熱損失.另一方面,RFA熱效應(yīng)引起的反應(yīng)性充血促進(jìn)了TACE釋放化療藥物,增加了瘤組織中的藥物濃度,增加了細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性.最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示[63],RFA聯(lián)合TACE的1年總體生存率高于手術(shù)切除(OR=0.50,95%CI:0.30-0.84,P=0.009).這些技術(shù)上的聯(lián)合,降低了單純RFA治療單發(fā)較大腫瘤的局部復(fù)發(fā)率.如前所述,由于較大腫瘤周圍伴有微血管浸潤(rùn),聯(lián)合介入或介入加靶向治療可以更有效控制復(fù)發(fā),從而提高患者的生存期,改善患者預(yù)后.

隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái),消融與免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的研究不斷涌現(xiàn),RFA聯(lián)合免疫治療成為新模式[64,65].消融治療會(huì)釋放免疫相關(guān)抗原,引發(fā)過(guò)渡性免疫反應(yīng).同樣地,肝癌分子靶向治療的發(fā)展為局部治療開(kāi)拓了新的途徑[66,67].Fukuda等[68]發(fā)現(xiàn)在RFA之前使用索拉非尼可以減少HCC腫瘤和非腫瘤區(qū)域的血流量,增加RFA引起的凝固壞死的程度.Feng等[69]報(bào)道索拉非尼與RFA聯(lián)合治療早期肝癌或復(fù)發(fā)性肝癌患者,術(shù)后復(fù)發(fā)率較低,生存率較單純RFA提高. 隨著RFA應(yīng)用的增多，臨床中還存在不規(guī)范使用的問(wèn)題,RFA結(jié)合其他治療手段如TACE、免疫治療、靶向治療的治療時(shí)機(jī)及應(yīng)用順序方面仍缺乏明確的科學(xué)證據(jù),需要進(jìn)一步探討和驗(yàn)證.

5 展望

在過(guò)去的20年里,RFA治療HCC取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步,臨床應(yīng)用日益廣泛,融合圖像、超聲造影引導(dǎo)和抗病毒治療方面的技術(shù)進(jìn)步,提高了局部腫瘤控制的有效率,改善了RFA治療HCC的預(yù)后.RFA技術(shù)操作簡(jiǎn)單,通過(guò)規(guī)范的培訓(xùn)相關(guān)人員,適合在基層醫(yī)院開(kāi)展,在腫瘤早篩開(kāi)展的同時(shí),可惠及更多的肝癌患者.

通過(guò)使用新技術(shù)或聯(lián)合TACE等其他方法的綜合治療方案,RFA也被提議可治療更大的腫瘤,擴(kuò)大了RFA治療適應(yīng)證范圍.然而,RFA仍然存在一定的局部和肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),這是目前射頻消融遇到的瓶頸.即使一些新的消融技術(shù)和新的聯(lián)合治療模式已被提出,今后需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證,也是未來(lái)臨床研究工作中需要關(guān)注和解決的重點(diǎn).

6 結(jié)論

綜上所述,射頻消融治療肝癌安全有效,對(duì)于早期HCC、老年患者及部分肝功能差的患者是合理的治療選擇.早期肝癌經(jīng)射頻消融治療的10年生存結(jié)果是令人滿意的.目前,如何降低局部復(fù)發(fā)率是一個(gè)挑戰(zhàn),需要充分發(fā)揮射頻消融微創(chuàng)、有效的優(yōu)勢(shì),探索新的治療技術(shù)及聯(lián)合其他治療方式彌補(bǔ)其不足,才能在肝癌的治療中發(fā)揮重要的作用.