楊青艷，鐘 萍，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院.四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，其并發(fā)癥的致殘率和致死率均高。據(jù)2012～2015年中國(guó)高血壓調(diào)查數(shù)據(jù)表明：我國(guó)成年人群患高血壓的比例呈逐年上升趨勢(shì)。高鈉低鉀飲食、年齡、高血壓家族史、肥胖等因素是目前國(guó)際公認(rèn)的高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏也與高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[2]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，維生素D不足與高血壓患者的外周血壓、中心動(dòng)脈壓、脈搏波速度(PWV)等有相關(guān)性[3]。有學(xué)者提出對(duì)存在維生素 D 不足的高血壓患者進(jìn)行補(bǔ)充維生素 D 治療來(lái)更好的控制高血壓。本文總結(jié)了維生素 D 缺乏與高血壓研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展，從而為高血壓的防治提供參考依據(jù)。

1 維生素D及其代謝

維生素D是一種脂溶性固醇類物質(zhì)，具有與類固醇相似的類固醇結(jié)構(gòu)，其主要來(lái)源于自身合成；也可從食物獲取。維生素D包括維生素D3(膽鈣醇)和維生素D2(麥角化醇)。人體約95%的維生素D3由陽(yáng)光中適當(dāng)波長(zhǎng)的紫外線作用于入表皮細(xì)胞中的7-脫氫膽固醇，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)最終轉(zhuǎn)化為維生素D3。維生素D需在體內(nèi)進(jìn)行一系列反應(yīng)后才能獲得生物活性。維生素D經(jīng)第一步羥基化后生成25羥基維生素D[25(OH)D]。25(OH)D進(jìn)一步被腎小管細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞、一些腫瘤細(xì)胞、胎盤等細(xì)胞內(nèi)的1a-羥化酶羥基化轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D[4]。

維生素D的代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)種類眾多。其中因25(OH)D在循環(huán)中最多、半衰期長(zhǎng)而穩(wěn)定等特點(diǎn)，其血清濃度是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的維生素D狀態(tài)最可靠的生物標(biāo)志物之一。而1，25(OH)2D作為活性產(chǎn)物與組織中的維生素D受體(VDR)結(jié)合，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞等多個(gè)組織中發(fā)揮作用[5]。近年來(lái)的研究顯示，維生素D缺乏除與骨質(zhì)疏松癥等疾病相關(guān)外，與高血壓、糖尿病、心血管疾病、自身免疫、癌癥、多發(fā)性硬化等在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、進(jìn)展均有密切關(guān)系[6]。

2 維生素D缺乏的流行病學(xué)

影響維生素D的因素眾多，包括遺傳因素、年齡、膚色、季節(jié)、緯度、海拔、防曬習(xí)慣、飲食習(xí)慣、體重及影響維生素D代謝的藥物等。按照目前國(guó)際公認(rèn)的維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)，全球維生素D缺乏的比例十分普遍。既往調(diào)查顯示全球50%以上的人合并維生素D缺乏[7]。我國(guó)一項(xiàng)包括來(lái)自北京、烏魯木齊、杭州、大連、廣州五大城市共計(jì)2173名年齡(40.6±13.6)歲健康成年人的橫斷面研究顯示：維生素D缺乏、維生素D不足的患病率分別55.9%、38.7%。且18～39歲青年人維生素D水平較老年患者(>59歲)水平更低[8]。2018年一項(xiàng)納入華南地區(qū)平均年齡為(18.61±19.88)歲的4775例人群的研究顯示：春、夏、秋、冬4個(gè)季節(jié)維生素D缺乏的患病率分別為12.83%、9.85%、11.75%及20.19%[9]。一項(xiàng)我國(guó)東北地區(qū)2096名兒童研究顯示，兒童維生素D缺乏率為47.47%[10]。

3 維生素D缺乏導(dǎo)致高血壓的可能性機(jī)制

3.1 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldo-steronesystem，RAAS)維生素D可通過(guò)抑制腎素活性參與血壓調(diào)控。一些研究顯示，VDR基因敲除小鼠，體內(nèi)腎素和血管緊張素水平升高明顯。VDR基因敲除的小鼠患高血壓與腎素過(guò)度表達(dá)、血管緊張素II(AngII)和甲狀旁腺素(PTH)增加有關(guān)[11]。在Weng等的一項(xiàng)研究中，給低密度脂蛋白(LDL)受體和載脂蛋白E基因缺失的小鼠喂養(yǎng)維生素D缺乏的飲食，這些小鼠出現(xiàn)收縮壓、舒張壓升高以及血漿腎素活性升高，而給與維生素D充足的飲食結(jié)果則相反[12]。針對(duì)人體，研究證實(shí)在血壓正常人群中，低水平的維生素D使血漿循環(huán)AngII濃度升高，說(shuō)明在低水平的血漿維生素D情況下，RAAS系統(tǒng)會(huì)被激活[13]。

3.2 激活甲狀旁腺功能維生素D缺乏一方面減少了腸道對(duì)鈣、磷的吸收，導(dǎo)致血鈣下降；另一方面也促進(jìn)甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(PTH)，使骨鈣進(jìn)入血液中維持血鈣的正常。維生素D缺乏使PTH升高，PTH又刺激腎小球釋放腎素，進(jìn)一步增加醛固酮的分泌。甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥也可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、促使血管功能障礙、增加血管僵硬和血管鈣化來(lái)影響血壓[14]。

3.3 增加胰島素抵抗胰島素抵抗可能是糖尿病和高血壓二者共同的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴型糖尿病患者(NIDDM)血清25(OH)D濃度與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[15]。第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANESIII)數(shù)據(jù)分析顯示，25(OH)D與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[16]。維生素D可能通過(guò)VDR激活直接或通過(guò)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)間接影響胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性[17]。

3.4 影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的患者血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)了障礙；補(bǔ)充維生素D則改善了血管內(nèi)皮功能[17]。體外研究也表明1，25(OH)2D可能通過(guò)減少晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)內(nèi)皮的有害影響，改善了NO系統(tǒng)的活性，減輕炎癥和改善動(dòng)脈粥樣硬化參數(shù)，以保護(hù)血管[18]。

3.5 影響血管平滑肌細(xì)胞功能維生素D可能通過(guò)影響血管平滑肌細(xì)胞中鈣的濃度而在調(diào)節(jié)血管張力中發(fā)揮作用。維生素D不足使細(xì)胞內(nèi)鈣減少、腎小球旁細(xì)胞腎素分泌增加，進(jìn)而增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和氧化應(yīng)激反應(yīng)。這種效應(yīng)可以被維生素D類似物-骨鈣醇所抑制。目前RASS成分在1，25(OH)2D介導(dǎo)的鈣進(jìn)入細(xì)胞中的作用還不清楚[18，19]。

3.6 上調(diào)一氧化氮合酶維生素D可上調(diào)一氧化氮合酶(eNOS)的水平。在VDR功能不活躍和內(nèi)皮功能障礙的VDR突變小鼠中，骨化三醇獨(dú)立于腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)內(nèi)皮型eNOS，這表明完整的VDR信號(hào)在維持血管功能正常方面起著重要作用[20]。而在另外的一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中，補(bǔ)充骨化三醇能改善體內(nèi) eNOS 水平[21]。

3.7 遺傳基因相關(guān)Vimaleswaran等采用孟德?tīng)栯S機(jī)方法進(jìn)行的一項(xiàng)研究分析了與血漿25(OH)D濃度升高相關(guān)的四個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。兩個(gè)SNP定位于維生素D降解途徑(GC和CYP24A1)中編碼蛋白質(zhì)的基因，另外兩個(gè)SNP定位于編碼維生素D合成相關(guān)蛋白質(zhì)的基因(CYP2R1和DHCR7)。研究表明影響循環(huán)中維生素D濃度的基因變異對(duì)血壓有影響[22]。

3.8 血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化有研究發(fā)現(xiàn)VDR能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞不被激活，從而減少斑塊的形成。VDR基因敲除后，黏附分子VCAM-1、ICAM-l及IL-6等表達(dá)增加，外周血單個(gè)核細(xì)胞流動(dòng)速度減慢，使白細(xì)胞更容易聚集黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，促進(jìn)斑塊的形成[23]。用維生素D充足的飲食治療維D缺乏的小鼠，可逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞中膽固醇的沉積，降低了血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)鈣的含量和巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。一些臨床和實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明維生素D缺乏、血管僵硬增加和PWV和血流介導(dǎo)的血管舒張功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)，而使用維生素D可以改善血管舒張功能[24]。

4 維生素D與高血壓的爭(zhēng)議

大多數(shù)觀察性研究表明，低25(OH)D水平與較高的高血壓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，補(bǔ)充維生素D以降低血壓的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果并不一致。研究中的絕大多數(shù)橫斷面研究表明，循環(huán)中較低的25(OH)D水平與較高的血壓或較高的高血壓患病率相關(guān)，包括美國(guó)、德國(guó)、和英國(guó)的大型人群隊(duì)列。有兩項(xiàng)大型橫斷面研究，阿姆斯特丹縱向老齡化研究和蘭喬-貝爾納多研究，沒(méi)有證明顯著的關(guān)聯(lián)，但這些無(wú)效的發(fā)現(xiàn)可能有其他原因來(lái)解釋。另一項(xiàng)對(duì)939名平均25(OH)D水平為31 ng/ml的中國(guó)男性的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維生素D和血壓之間有任何聯(lián)系[25]。前瞻性研究也報(bào)告了基線25(OH)D水平與高血壓事件之間的關(guān)系。在護(hù)士健康研究2隊(duì)列內(nèi)的嵌套病例對(duì)照研究中，選擇了1484例沒(méi)有高血壓的婦女進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)8年的隨訪，當(dāng)比較最低和最高的25(OH)D四分位數(shù)(中位數(shù)16 ng/ml比37 ng/ml)時(shí)，發(fā)生高血壓的調(diào)整比值比(OR)為1.66(95%CI：1.11～2.48，P<0.01)[26]。密歇根州骨健康和新陳代謝研究(MBHMS)包括對(duì)559名婦女隨訪了14年，平均25-(OH)D為23 ng/ml?；€25(OH)D<32 ng/ml的患者患高血壓的概率增加(3.0，95%CI：1.01～8.7)[27]。Vimaleswaran等進(jìn)行的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)對(duì)照研究，該研究收集了多達(dá)146581例的數(shù)據(jù)，表明低維生素D濃度可能與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的增加有因果關(guān)系[28]。

然而遺憾的是，臨床上大多數(shù)補(bǔ)充維生素D與高血壓相關(guān)的研究顯示補(bǔ)充維生素D在降低血壓方面證據(jù)不足。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)合了46個(gè)維生素D補(bǔ)充劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n=4541)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑干預(yù)相比，無(wú)論是對(duì)收縮壓還是舒張壓都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的影響[29]。規(guī)模宏大的婦女健康倡議鈣/維生素D試驗(yàn)隨機(jī)分配了36282名絕經(jīng)后婦女，每天服用100毫克鈣和400 IU膽鈣化醇或安慰劑，隨訪7年后，收縮壓或舒張壓無(wú)明顯差異[30]。

總體而言，低濃度的維生素D在人群中十分普遍。維生素D不足對(duì)全身各個(gè)器官均有影響。目前維生素D在高血壓領(lǐng)域仍然有許多探索的地方。臨床觀察性研究與隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論不一致的可能原因，可能跟實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、維生素D補(bǔ)充時(shí)間、劑量、人群等都有關(guān)系。補(bǔ)充維生素D是否是降低血壓和預(yù)防高血壓的有效策略仍不清楚。