皇甫海全 畢尚青 陳 德 莊逸洋 李靜宜 于海睿

[廣東省深圳市寶安中醫(yī)院(集團(tuán))老年病科，廣東 深圳 518133]

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退、記憶力下降及語(yǔ)言功能缺失為主要臨床癥狀[1]。據(jù)2015年國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)統(tǒng)計(jì)，全球癡呆患者約4680萬，預(yù)計(jì)到2050年將增長(zhǎng)至1.315億，其中AD患者占50%～70%[2]。目前，我國(guó)AD患者約600萬，女性發(fā)病率高于男性，因AD長(zhǎng)期護(hù)理和醫(yī)院服務(wù)的總社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本約為1677億美元，造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)家庭壓力[3-4]。AD的典型病理學(xué)特點(diǎn)以β淀粉樣蛋白(Aβ)異常聚集形成老年斑(SP)及Tau蛋白聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)為主[5]。目前，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究認(rèn)為AD的發(fā)生發(fā)展與Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]、Tau蛋白異常磷酸化[7]、膽堿能損傷、基因突變、免疫炎性機(jī)制[8]、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等密切相關(guān)[9]。臨床上并沒有治療AD的特效藥物，大部分藥物都是以改善臨床癥狀、延緩病情進(jìn)展為主，常用的藥物包括膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、抗Aβ藥物、抗Tau蛋白藥物、免疫療法、改善腦代謝藥物等[10]。中醫(yī)作為世界醫(yī)學(xué)中的重要組成部分，在治療AD方面發(fā)揮了不可替代的作用，近年來越來越多學(xué)者對(duì)中醫(yī)治療AD的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了深入探討，為中醫(yī)治療AD提供了理論支持。我們現(xiàn)就近年來有關(guān)中西醫(yī)治療AD的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)治療

1.1 AChEIs 乙酰膽堿(ACh)是一種學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，ACh減少與膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低有關(guān)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知與記憶力減退。當(dāng)機(jī)體大腦中膽堿神經(jīng)元受損，導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)功能障礙，引起膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，膽堿攝取減少，ACh合成減少，最終導(dǎo)致AD發(fā)生。乙酰膽堿酯酶(AChE)也是神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性酶，在膽堿能突觸間能降解ACh，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用。而AChEIs可以與AChE結(jié)合，抑制ACh水解而增加ACh水平，增強(qiáng)膽堿能傳遞，從而改善AD患者的臨床癥狀，延緩病情的發(fā)展。臨床上AChEIs常用藥物包括多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。多奈哌齊屬于第二代選擇性AChEIs，適用于治療輕、中度AD患者，臨床研究顯示多奈哌齊中劑量(10 mg/d)，連續(xù)治療24周，可明顯改善患者記憶功能，提高生活質(zhì)量，而高劑量(23 mg/d)對(duì)于AD患者療效要優(yōu)于中劑量，但相應(yīng)的副作用也明顯增加[11]。利斯的明屬于高選擇性AChEIs，主要作用于大腦海馬區(qū)和腦皮質(zhì)，對(duì)于中度認(rèn)知、記憶功能障礙的AD患者療效顯著，最近研發(fā)利斯的明貼劑表現(xiàn)出生物利用度高和不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[12]。加蘭他敏屬于可逆性AChEIs，對(duì)血漿中的AChE抑制弱，對(duì)腦部AChE選擇性高，用于治療輕中度AD患者[13]。

1.2 NMDA受體拮抗劑 NMDA受體是參與認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)的興奮性谷氨酸受體，過度興奮的NMDA受體可抑制鎂離子通道的阻斷作用，促進(jìn)鈣離子持續(xù)內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)毒性增加，形成SP和NFT，因此抑制NMDA受體過度興奮能夠減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷[14]。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥物，具有中等親和力、快速阻斷、結(jié)合開放構(gòu)象及電壓依賴等特點(diǎn)，可通過調(diào)節(jié)谷氨酸活性，拮抗NMDA受體過度激活，改善學(xué)習(xí)和記憶的能力，用于治療中、晚期AD。此外，鹽酸美金剛對(duì)于伴有激越和攻擊行為等精神癥狀的AD患者也有一定改善作用，也可以用于帕金森和血管性癡呆的患者，而且不受飲食影響，胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較小[15]

1.3 抗Aβ藥物淀粉樣 前體蛋白(APP)是一種廣泛存在于組織細(xì)胞上的單次跨膜蛋白，經(jīng)蛋白酶裂解后可形成Aβ，而Aβ堆積導(dǎo)致的SP是AD典型病理特征之一。正常情況下，在α-分泌酶和γ-分泌酶剪切作用下大部分APP會(huì)轉(zhuǎn)化成可溶性P3片段，少部分由β-分泌酶裂解為Aβ，Aβ再經(jīng)腦啡肽酶(NEP)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)、胰島素降解酶(IDE)等作用下降解，而一旦由于分子調(diào)控信號(hào)通路或蛋白酶代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致Aβ沉積進(jìn)而可引發(fā)AD。因此，阻斷β-分泌酶的合成或抑制其活性可能是潛在治療AD的藥物。臨床Ⅰ期試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)β-分泌酶的抑制劑Verubecestat[16]、Lanabecestat[17]、E2609[18]均能降低血漿或腦脊液中Aβ蛋白水平。PBT2屬于金屬蛋白質(zhì)衰減化合物(MPACs)，MPACs不僅對(duì)金屬離子有中等親和力，而且能透過血腦屏障，Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明PBT2能減少腦脊液中Aβ42的濃度，同時(shí)改善AD患者的認(rèn)知能力[19]。

1.3 抗Tau蛋白藥物 Tau蛋白屬于一種微管蛋白，在維持神經(jīng)細(xì)胞和微管蛋白生理結(jié)構(gòu)方面具有重要作用，過度磷酸化的Tau蛋白會(huì)抑制其與微管蛋白的結(jié)合能力，使微管蛋白失去原有形態(tài)，導(dǎo)致NFT形成。此外，磷酸化的Tau還會(huì)影響APP的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加細(xì)胞內(nèi)APP水平，導(dǎo)致Aβ的異常堆積[20]。因此，抑制或清除Tau蛋白過度磷酸化也可能成為治療AD的潛在有效手段。臨床Ⅰ期試驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了抗磷酸化Tau蛋白疫苗AADvac1[21]、ACI-35[22]對(duì)輕、中度AD患者的安全性和免疫原性，試圖通過促進(jìn)過度磷酸化Tau蛋白的清除以達(dá)到治療AD目的。

1.4 免疫療法 隨著臨床研究的深入，越來越多的學(xué)者開始重視免疫因素在AD發(fā)病中的作用，認(rèn)為通過免疫療法可以抑制Aβ的生成或促進(jìn)Aβ的清除，而達(dá)到延緩或治療AD的目的[23]。免疫療法根據(jù)其治療機(jī)制的不同分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫，主動(dòng)免疫是向體內(nèi)注射人工合成的Aβ，刺激產(chǎn)生Aβ抗體，通過抗原抗體結(jié)合清除體內(nèi)異常的Aβ[24]；被動(dòng)免疫是首先增加腦內(nèi)Aβ的抗體量，然后通過抗原抗體反應(yīng)促進(jìn)Aβ分解[25]。目前進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主動(dòng)免疫藥物CAD106是唯一用于AD預(yù)防研究的疫苗[26-27]。鹽酸芬戈莫德(FTY720)是一種新型的免疫抑制劑，最早應(yīng)用于治療多發(fā)性硬化癥，而近期研究AD模型小鼠顯示，F(xiàn)TY720可以通過抗炎、免疫抑制等作用保護(hù)齒狀回顆粒細(xì)胞層海馬神經(jīng)元的損傷，并對(duì)小鼠被動(dòng)回避記憶有修復(fù)作用，能有效治療AD[28]。

1.5 改善腦代謝藥物 有研究認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)基底前腦膽堿能系統(tǒng)進(jìn)行性退化與AD患者的認(rèn)知障礙密切相關(guān)。AD病理過程復(fù)雜涉及多組神經(jīng)元，考慮到神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)基底前腦膽堿能具有促進(jìn)再生作用，靶向的神經(jīng)生長(zhǎng)因子或許可能成為治療AD的潛在策略。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)與其特異性受體酪氨酸受體激酶B(TrkB)結(jié)合可發(fā)揮修復(fù)受損神經(jīng)元，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)元再生。研究表明，BDNF基因缺陷小鼠的運(yùn)動(dòng)平衡協(xié)調(diào)能力、自發(fā)探索活動(dòng)能力及空間學(xué)習(xí)能力均明顯減低[29]。因此，促進(jìn)BDNF表達(dá)或促進(jìn)BDNF與TrkB結(jié)合，有望成為治療AD的有效手段。AD模型大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，神經(jīng)肽(NPY)能夠抑制microRNA表達(dá)，減輕Aβ的神經(jīng)毒性作用，同時(shí)上調(diào)BDNF mRNA的表達(dá)[30]。維生素P能促進(jìn)AD模型小鼠體內(nèi)BDNF基因的表達(dá)，降低Aβ的神經(jīng)毒性[31]。

2 中醫(yī)治療

2.1 中藥單體 隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的中藥單體成分被挖掘和發(fā)現(xiàn)，并通過現(xiàn)代的細(xì)胞生物技術(shù)明確其在治療AD方面的作用機(jī)制，具有良好的應(yīng)用前景。生姜主要成分6-姜烯酚具有抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的作用，并可以通過減少AD模型小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，增強(qiáng)小鼠的記憶功能[32]。葛根的提取物葛根素能夠促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成，同時(shí)上調(diào)延伸因子2(EF2)、DLC2、Dynclhl亞基水平，增強(qiáng)突觸誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)[33]。何首烏復(fù)合物12(PMC-12)可增加小鼠海馬中BDNF及突觸素水平，促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖與存活[34]。工業(yè)大麻中的δ-9-四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)可明顯降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠可溶性Aβ42水平，抑制神經(jīng)毒性，抑制炎癥因子表達(dá)，改善小鼠記憶力，且THC與CBD聯(lián)合應(yīng)用作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)使用THC或CBD[35]。柿葉的乙酸乙酯提取物(EAPL)能夠上調(diào)Aβ42誘導(dǎo)AD模型大鼠丙二醛(MDA)表達(dá)，抑制超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，同時(shí)降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)及磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)表達(dá)，降低B淋巴細(xì)胞瘤2(Bcl-2)相關(guān)的X基因(Bax)與Bcl-2的比值(Bax/Bcl-2)，減少海馬的神經(jīng)元凋亡，表明EAPL改善AD大鼠的認(rèn)知功能障礙可能與調(diào)控線粒體與氧化損傷介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)[36]。對(duì)丹參有效成分丹參酮ⅡA(TⅡA)的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腹腔注射低劑量或中劑量的TⅡA可以有效改善小鼠記憶障礙，且高劑量的TⅡA對(duì)海馬受損區(qū)神經(jīng)元具有促進(jìn)修復(fù)的治療作用[37]。通天草提取物對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)的AD模型大鼠基底核超微結(jié)構(gòu)損傷具有明顯改善作用，保護(hù)神經(jīng)元，并能抑制大鼠血液和海馬組織中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素β(IL-β)及IL-6的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)[38]。人參中的人參皂甙能修復(fù)D-半乳糖和鋁建立的AD模型大鼠海馬區(qū)損傷，降低Aβ和磷酸化Tau蛋白表達(dá)，增加海馬和皮層中γ-氨基丁酸(GABA)、ACh及多巴胺(DA)的含量，降低谷氨酸和天冬氨酸的含量，增加血液中甘氨酸和5-羥色胺(5-HT)的含量，改善大鼠的行為活動(dòng)能力[39]。由三七有效成分三七總皂苷組成的血栓通注射液能增加APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦微血管血流量，改善小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶和運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)在不改變APP總體水平的前提下可增加Aβ的清除率，此外血栓通注射液還具有增加突觸密度、增強(qiáng)突觸功能作用[40]。

2.2 中藥復(fù)方 在長(zhǎng)期的AD治療中，廣大中醫(yī)學(xué)者積累了眾多的經(jīng)方、名方，這些中藥復(fù)方雖然成分復(fù)雜，研究難度較大，但仍有不少學(xué)者開展了相關(guān)的基礎(chǔ)研究。巴茱湯(由巴戟天、山茱萸、石菖蒲、地龍、膽南星組成)可改善5xFAD轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠高架迷宮、Y迷宮及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)活動(dòng)行為，降低β-分泌酶1(BACE1)和早老蛋白1(PS1)水平，呈劑量依賴性的降低小鼠腦內(nèi)MDA含量和SOD活性，降低APP聚集和Aβ斑塊，可能是改善AD認(rèn)知和焦慮障礙的一種輔助治療[41]。加味開心散(由人參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓、麥冬、五味子、姜黃組成)能夠降低Aβ1-42誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷小鼠海馬Aβ水平，抑制海馬細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，改善小鼠的認(rèn)知功能障礙[42]。還腦益聰湯(由何首烏、石菖蒲、人參、川芎、黃連組成)提取物可改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力缺陷，減輕Aβ1-42誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和病理表現(xiàn)，下調(diào)IL-1、TNF-α及Aβ的水平，并通過調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)相關(guān)蛋白，如caspase3、caspase8，caspase9、caspase12，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[43]。苓桂術(shù)甘湯可以明顯改善Aβ1-42誘導(dǎo)AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力及神經(jīng)炎性反應(yīng)，上調(diào)脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP-1)水平，下調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)水平，抑制大鼠絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)，減少炎癥因子的產(chǎn)生和Aβ的積累[44]。

2.3 針灸療法 針灸療法是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，眾多學(xué)者辨經(jīng)論治，在AD的治療中同樣發(fā)揮了重要的作用[45-46]。一項(xiàng)針對(duì)輕、中度AD患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，針灸組在AD評(píng)定量表-認(rèn)知量表(ADAS-cog)及臨床醫(yī)生訪談時(shí)對(duì)病情變化的印象補(bǔ)充量表(CIBIC-Plus)評(píng)分均優(yōu)于多奈哌齊治療，且無明顯不良反應(yīng)，表現(xiàn)出針灸在治療AD方面的優(yōu)勢(shì)和安全性[47]。研究表明，AD的病情程度與神經(jīng)突觸的損傷密切相關(guān)，腦內(nèi)樹突萎縮和突觸丟失與認(rèn)知損害呈正相關(guān)，針刺氣海、中脘、膻中、足三里及血海，可明顯縮短SAMP8型AD小鼠前平臺(tái)象限的逃逸潛伏期，延長(zhǎng)了前平臺(tái)象限的停留時(shí)間，增加根尖和基底樹突數(shù)目及總長(zhǎng)度，改善樹突結(jié)構(gòu)，提高小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[48]。有學(xué)者應(yīng)用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)研究針刺太沖、合谷對(duì)AD患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接性的影響，研究顯示針刺后患者的右額上回、左中央后回、膝下扣帶回、右中扣帶回、右額下回、右海馬及右顳下回的低頻波動(dòng)幅度顯著降低或升高，可明顯增加海馬與中央前回之間的功能連接性[49]。益腎調(diào)督針灸法(取百會(huì)、腎俞穴，常規(guī)針刺后再進(jìn)行懸灸)可明顯改善Aβ1-42誘導(dǎo)AD模型大鼠海馬神經(jīng)元線粒體的超微結(jié)構(gòu)，并上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIR1)的水平，減輕線粒體損傷[50]，并通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元線粒體分裂與融合蛋白之間的平衡，糾正其動(dòng)力學(xué)異常，抑制海馬線粒體親環(huán)蛋白D(CypD)的表達(dá)，延緩腦衰退[51]，還能夠增加大鼠海馬腦啡肽酶與前序列蛋白酶的含量，促進(jìn)Aβ的降解，以延緩AD的病理進(jìn)程[52]。

小結(jié)AD是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，隨著人口老齡化的加快，AD的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)，但關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡釋清楚。雖然眾多的研究者不斷提出AD的最新發(fā)病機(jī)制，并針對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行藥物篩選，但大多藥物研發(fā)都以失敗告終，尚未有能夠真正預(yù)防或逆轉(zhuǎn)AD發(fā)生的藥物，大多臨床藥物以控制癥狀、延緩病情進(jìn)展為主。中醫(yī)在AD的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可通過多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制在一定程度上延緩AD的進(jìn)展，但仍然很難從根本上解決問題，且缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究。因此，研發(fā)新型、有效的AD治療藥物將在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍是全球關(guān)注的熱點(diǎn)，且鑒于中醫(yī)藥成分的復(fù)雜性、作用機(jī)制的多樣性，其治療AD的潛力仍未被完全開發(fā)，有待廣大學(xué)者進(jìn)一步深入探索和研究。