楊磊，牛琪惠，連楠，張力方，李幼輝

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

強(qiáng)迫癥是一種以強(qiáng)迫思維或行為為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病，在人群中的發(fā)病率為2%～3%，是一種比較難完全治愈的精神疾病。認(rèn)知障礙是影響強(qiáng)迫癥患者康復(fù)的一個重要方面，越來越多的證據(jù)顯示強(qiáng)迫癥患者存在著多方面的認(rèn)知功能受損，包括視覺空間學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行功能、注意力、警覺性和工作記憶受損等，即使經(jīng)過充分的抗強(qiáng)迫癥藥物治療，患者的認(rèn)知功能仍難以完全恢復(fù)，這些缺陷導(dǎo)致患者社交、學(xué)習(xí)和職業(yè)能力受損，進(jìn)一步加重強(qiáng)迫癥患者的痛苦和致殘率[1-2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)是一種無創(chuàng)治療方法，可用于調(diào)節(jié)和平衡神經(jīng)細(xì)胞活動，具有很高的安全性。既往研究發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠改善抑郁癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，單次rTMS治療即可改善被治療者任務(wù)相關(guān)反應(yīng)抑制、心理旋轉(zhuǎn)等認(rèn)知功能[3-4]。本研究旨在探討rTMS聯(lián)合舍曲林對強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能的改善作用，以期為強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能損害的輔助治療提供一些理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年10月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科的首發(fā)強(qiáng)迫癥患者，采用拋硬幣法隨機(jī)分為rTMS聯(lián)合舍曲林組(聯(lián)合組，51例)和單用舍曲林組(舍曲林組，48例)。聯(lián)合組：男22例(43.1%)，女29例(56.9%)；年齡18～38歲，平均(24.53±5.46)歲；受教育年限6～17 a，平均(11.67±2.93)a；病程3～16個月，平均(7.22±3.21)個月；耶穌-布朗強(qiáng)迫癥狀量表(Yale-Brown obsessive compulsive scale，Y-BOCS)評分16～33分，平均(22.59±4.67)分。舍曲林組：男23例(47.9%)，女25例(52.1%)；年齡18～39歲，平均(23.94±5.18)歲；受教育年限7～17 a，平均(12.42±2.54)a；病程3～17個月，平均(7.83±3.09)個月；Y-BOCS評分16～29分，平均(21.35±3.46)分。兩組上述一般人口學(xué)資料(年齡、性別、受教育程度)、臨床資料(病程、Y-BOCS評分)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗倫理委員會審查，倫理批件編號為2016-39。所有受試者均知情同意，了解本研究的性質(zhì)、過程、內(nèi)容等，簽署知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第5版《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》中強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用復(fù)合性國際診斷問卷(comprehensive international diagnostic interview，CIDI)對診斷進(jìn)行確認(rèn)；②首次發(fā)病，未用藥；③漢族，右利手，年齡18～40歲；④ Y-BOCS評分≥16分；⑤初中以上受教育程度。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)罹患精神科其他疾病；②存在嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；③曾經(jīng)接受過無抽搐電休克治療；④入組前3個月內(nèi)接受過系統(tǒng)的心理治療或使用過促智類藥物；⑤不適合接受rTMS治療；⑥存在嚴(yán)重的自殺或自傷傾向；⑦對舍曲林或其輔料過敏；⑧處于妊娠期或哺乳期。

1.3 治療方法所有入組者服用舍曲林片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980141)，初始劑量為每日50 mg，4周內(nèi)逐漸加至每日100～200 mg，共持續(xù)治療8周。聯(lián)合組接受rTMS治療：使用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的磁刺激儀(型號CCY-Ⅱ)，70 mm的“8”字形線圈，刺激部位為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，頻率為10 Hz，左右半球休息運動閾值的100%，每次左側(cè)和右側(cè)各刺激15 min，每周5次，持續(xù)4周，后改為每周2次，持續(xù)4周，共治療8周。對舍曲林組使用外觀相同的偽刺激線圈進(jìn)行偽刺激，此線圈模擬真刺激的聲音，但不產(chǎn)生磁場脈沖，刺激部位、時間和療程等同聯(lián)合組。

1.4 觀察指標(biāo)(1)認(rèn)知功能：采用MATRICS共識認(rèn)知功能成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)評定患者認(rèn)知功能七大領(lǐng)域，包括注意/警覺性(continuous performance test，CPT-IP)、信息處理速度(brief assessment of cognition in schizophrenia symbol coding and animal fluency，SOP)、語言學(xué)習(xí)(hopkins verbal learning test-revised，HVLT)、視覺學(xué)習(xí)(brief visuospatial memory test-revised，BVMT)、工作記憶(working memory spatial span，WMS-Ⅲ)、推理和問題解決(neuropsychological assessment battery，NAB)、社會認(rèn)知(mayer-salovey-caruso emotional intelligence test，MSCEIT)，將原始數(shù)據(jù)錄入專業(yè)認(rèn)知統(tǒng)計軟件，根據(jù)年齡、性別、受教育程度，將每個認(rèn)知領(lǐng)域得分轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)，用以反映患者的認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越好[5]，分別在開始治療前和治療8周后進(jìn)行評估。(2)不良反應(yīng)：在治療前和治療8周末進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查，使用副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評估治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，該量表包括34個條目，評估行為、實驗室檢查、神經(jīng)、自主神經(jīng)、心血管及其他系統(tǒng)共6組不良反應(yīng)癥狀，每一條目均采用0～4級評分法，分?jǐn)?shù)越高表示不良反應(yīng)越明顯，評分≥2分認(rèn)為該項不良反應(yīng)存在，每周評定1次，相關(guān)條目評分不累計[6]。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組認(rèn)知功能的比較治療前兩組認(rèn)知功能七大領(lǐng)域CPT-IP、NAB、BVMT、HVLT、SOP、WMS-Ⅲ、MSEIT評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)8周治療后，兩組患者CPT-IP、NAB、BVMT、HVLT、SOP、WMS-Ⅲ、MSEIT評分均高于治療前(P<0.05)，聯(lián)合組CPT-IP、BVMT、HVLT、WMS-Ⅲ評分高于舍曲林組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組認(rèn)知功能比較分)

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療過程中各不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

治療強(qiáng)迫癥的一線用藥為5-羥色胺再攝取抑制劑，舍曲林作為其中最經(jīng)典的一種藥物，在臨床中應(yīng)用廣泛，但目前關(guān)于舍曲林對強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能的影響仍存在爭議。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)舍曲林單藥治療或者聯(lián)合rTMS治療后，強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能較前均有改善。有研究發(fā)現(xiàn)舍曲林可以改善強(qiáng)迫癥、抑郁癥相關(guān)的認(rèn)知障礙[7-8]，也有報道稱舍曲林可以改善強(qiáng)迫癥等精神疾病患者的執(zhí)行功能、記憶功能等[9-10]，與本研究結(jié)果一致。本研究與既往研究也存在著不一致之處，Sayyah等[11]研究發(fā)現(xiàn)舍曲林等5-羥色胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥患者的第3、5、8周，其簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分逐漸降低，認(rèn)知功能呈逐漸下降的趨勢，其中以短期記憶下降最明顯，患者認(rèn)知障礙加重。其研究與本研究結(jié)果不一致可能與以下方面有關(guān)：(1)評價工具不同，Sayyah等[11]使用MMSE評價患者的認(rèn)知功能，而MMSE量表存在著天花板效應(yīng)和地板效應(yīng)，因此可能不能準(zhǔn)確反映部分患者真實的認(rèn)知功能，而本研究使用MCCB評定患者認(rèn)知功能，信效度更高一些；(2)選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)不同，Sayyah等[11]納入的受試者年齡為18～60歲，部分患者年齡偏大，可能合并軀體疾病，且認(rèn)知功能本身存在著衰退，本研究年齡范圍為18～40歲，患者認(rèn)知功能受年齡因素干擾較小。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合rTMS治療的患者8周后認(rèn)知功能好于舍曲林組，不良反應(yīng)發(fā)生率與舍曲林組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明rTMS可以輔助舍曲林進(jìn)一步改善強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能，且安全性高。既往研究亦顯示rTMS應(yīng)用于抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥的治療中均有較好的效果，可有效改善患者認(rèn)知功能，并表現(xiàn)出較高的安全性、可靠性和患者接受度[12-14]。高頻rTMS對強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能影響的研究較少，闕建宇等[15]使用低頻rTMS對強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)rTMS可以改善患者認(rèn)知功能。本研究使用高頻rTMS聯(lián)合舍曲林可以改善強(qiáng)迫癥患者的注意/警覺性、視覺學(xué)習(xí)、語言學(xué)習(xí)和工作記憶，對認(rèn)知功能有更大范圍的改善，比既往研究更加完善。

盡管目前強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制并不清楚，但有越來越多的神經(jīng)生物學(xué)研究證據(jù)顯示，強(qiáng)迫癥與眼窩前額葉-紋狀體-大腦皮質(zhì)-丘腦回路功能障礙有關(guān)，包括DLPFC、眶額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、補充運動區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)，這些回路的異常構(gòu)成了強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能損害的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，特別是DLPFC區(qū)域與強(qiáng)迫癥患者的執(zhí)行功能、任務(wù)相關(guān)記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)[16]。rTMS是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，強(qiáng)大的電流通過線圈，在線圈下方的局部區(qū)域誘導(dǎo)產(chǎn)生磁場脈沖，這些脈沖有足夠的強(qiáng)度通過顱骨到達(dá)大腦皮質(zhì)，使皮質(zhì)神經(jīng)元除極，從而影響神經(jīng)和認(rèn)知功能[17]。本研究對強(qiáng)迫癥患者雙側(cè)DLPFC區(qū)域進(jìn)行高頻rTMS刺激，有效改善強(qiáng)迫癥患者部分認(rèn)知功能，也進(jìn)一步驗證了DLPFC區(qū)域與強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能有關(guān)[18]。

綜上所述，高頻rTMS能夠輔助舍曲林進(jìn)一步改善強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)未增加。本研究也存在一些不足之處，由于強(qiáng)迫癥患者的認(rèn)知功能牽涉到復(fù)雜的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，本課題只對DLPFC區(qū)域進(jìn)行了磁刺激，未對其他部位進(jìn)行刺激，不清楚加用其他刺激能否更全面地改善認(rèn)知功能。另外，本研究隨訪時間較短，不能評估高頻rTMS對強(qiáng)迫癥患者認(rèn)知功能的長期影響，仍需進(jìn)一步研究。