石以石則，李婷婷，陳威，肖政華

(1.貴州中醫(yī)藥大學研究生院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001)

0 引言

慢性乙型肝炎(chronichepatitis B，CHB)呈全球流行狀態(tài)。據WHO報道顯示，全球約2.57億慢性HBV感染者，其中非洲地區(qū)、西太平洋地區(qū)占68%[1]。我國作為世界上人口最多的發(fā)展中國家，目前約有7000萬例HBV感染者，而其中CHB患者約2000-3000萬例[2]。CHB以為數(shù)眾多的患病人群及其繼發(fā)的嚴重肝臟損傷，時刻威脅著人類公共衛(wèi)生安全。2015年全球約有88.7萬人死于HBV相關感染疾病[3]。目前，針對CHB主要以抗病毒治療為主，但HBsAg陰轉的理想治療終點仍極難實現(xiàn)，患者仍存在停藥后復發(fā)、長期治療中發(fā)生耐藥或發(fā)生藥物副作用，也不能完全去除肝癌發(fā)生風險，特別是已發(fā)生肝硬化的患者[4,5]。

近年來，中醫(yī)藥治療CHB研究取得了諸多臨床成果[6]，對中醫(yī)藥治療肝病的機制研究也愈加豐富，目前臨床普遍采用中西醫(yī)結合方法來提高CHB的總體療效。筆者通過對CHB中醫(yī)病因病機的研究分析，認為肝脾兩虛是CHB發(fā)生發(fā)展的根本原因，運用培土榮木法治療CHB，與以腸肝軸理論為基礎，通過調節(jié)腸道菌群豐度及其代謝產物、平衡腸道微環(huán)境，進而影響肝臟代謝和免疫應答的方法不謀而合[7-9]。本文將基于“腸-肝軸”理論來探討中醫(yī)培土榮木法治療CHB的現(xiàn)代醫(yī)學依據，完善中醫(yī)治療理論；同時借中醫(yī)治肝的辨證方法協(xié)助西醫(yī)更好地挖掘腸肝聯(lián)系，為CHB的治療提供新的方向。

1 腸肝軸與CHB

腸道內血液大部分經腸系膜上、下靜脈匯合至門靜脈進入肝臟，使得肝臟持續(xù)暴露在腸道來源的細菌產物及炎性因子中，而腸道菌群在人體的代謝和免疫調節(jié)中具有重要作用。肝臟作為受腸道菌群影響最大的器官，多種肝病的發(fā)生發(fā)展均與腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡密切相關[10]。腸道菌群生態(tài)失調、腸道屏障受損和免疫狀態(tài)改變，使細菌產物可通過腸肝循環(huán)由門靜脈到達肝臟，激活肝細胞中的Toll樣受體信號，進而導致炎癥和氧化應激反應[11]，由此產生的炎癥環(huán)境最終使肝臟損傷進一步加重[12,13]。

腸道微生態(tài)的失衡與CHB相互影響。患者肝細胞損傷后，通過減少腸道血供、降低腸道蠕動速度和引起膽汁分泌改變等，可造成腸道菌群失衡和腸道黏膜的破壞，打破“腸－肝軸”平衡[14]，而CHB患者腸道菌群的失衡和紊亂在肝臟的炎癥反應、肝臟的纖維化進程中起到了一定的推進作用[15]。研究[16,17]發(fā)現(xiàn)CHB患者腸道菌群的多樣性較正常人明顯減少，某些菌種的比例失衡，即機會致病菌豐度在CHB患者中顯著增加，而益生菌豐度則顯著降低。鄭婷婷[18]等的研究證實了CHB患者組腸道致病菌較健康組豐度增加。在CHB患者的治療中，調節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境又能反過來改善肝功能、延緩肝纖維化進程。王杏雨[19]等人在保肝、抗病毒治療的基礎上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，治療后觀察組肝功能、肝纖維化指標均較對照組下降。李丹妮[20]等人在抗病毒基礎上加用酪酸梭菌二聯(lián)活菌治療CHB，也有效降低了IL-17等炎癥介質表達，減少了肝細胞損傷。

2 培土榮木與CHB

中醫(yī)自古強調“肝脾同治、肝病治脾”，《內經》言“厥陰不治，求之陽明”，《金匱》曰“見肝之病，當先實脾”，近代《醫(yī)學衷眾參西錄》謂“肝脾，為相助為理之臟”“實脾，即所以理肝也”，言以升降脾胃，培養(yǎng)中土，使中宮氣化敦厚，則肝氣自理。

脾土生化、承載、受納之性，具有包容萬象之意。脾運健旺，氣血生化充足，肝木可得滋養(yǎng)繁榮；肝木曲直疏通，脾胃氣機方能暢達無滯。若肝木受邪壅滯可損及脾土，時需脾土健旺，方能調整脾氣健運兼助肝理氣抗邪，即言“培土榮木”也。

CHB在中醫(yī)上無明確病名，根據其癥狀體征可歸于“脅痛、黃疸、鼓脹”等范疇，劉燕玲等[21]認為CHB病機為乙肝病毒感染人體，正邪交爭，正勝邪退自愈；正衰邪盛則機體感染HBV，久之轉為慢性乙肝病毒感染者，進而影響脾胃功能，出現(xiàn)氣滯、血瘀、痰濕等一系列相關病理改變?！捌⑹Ы∵\”貫穿慢乙肝病程始終：其一，肝木受邪，郁而化火，侮及脾土，脾失健運，中焦運化失常，痰濕壅滯，肝氣不得疏泄，氣壅邪聚；其二，“脾為后天之本，氣血生化之源”，脾虛氣血生化乏源，肝不得血藏，失其濡養(yǎng)，氣血失和；其三，脾土生金，金克木燥烈之性，脾虛則金無以生，肺氣不降，肝氣不得制約；綜上，脾虛肝郁，邪毒久羈，發(fā)為慢性肝炎?！芭嗤翗s木”即通過健脾運脾，疏肝氣、束肝火、榮肝木，使肝脾得健，氣機疏泄暢達無滯。

3 基于腸肝軸討論培土榮木

腸道菌群參與人體的消化吸收、物質代謝、免疫刺激過程，現(xiàn)代研究認為腸道是實現(xiàn)中醫(yī)脾胃功能的主要部位，而腸道微生態(tài)之于人體猶如“脾為中央土”[22,23]。所以中醫(yī)之“脾”涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學“腸道”之功能，調節(jié)腸道菌群，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，即調節(jié)脾之生理。現(xiàn)代研究認為從脾論治肝病可能是以腸道菌群影響下的腸黏膜上皮神經系統(tǒng)為依托，通過腸肝循環(huán)對肝臟產生影響；而肝臟生成的膽汁酸既可被腸道菌群代謝，又能活化小腸內先天免疫基因，間接調節(jié)腸道菌群組成[24]。恰好闡述了肝脾克而互用、培土榮木之現(xiàn)代醫(yī)學機制。

乙肝病毒的長期感染導致腸道菌群失調、腸道黏膜屏障損害，而腸道微生態(tài)的破壞又可通過腸肝循環(huán)加重肝臟損傷、影響人體免疫。諸多健脾方藥已被證實可以改善腸道菌群的數(shù)量及質量，緩解由菌群失調引發(fā)的內毒素血癥對肝臟細胞帶來的傷害[25]。李海燕等[26]通過觀察四君子湯對小鼠腸道正常細菌、組織二胺氧化酶(DAO)活性、血內毒素(LPS)含量的影響及肝臟病理學影響發(fā)現(xiàn)：四君子湯治療后小鼠雙歧桿菌與乳酸桿菌的數(shù)量均明顯升高，腸桿菌與腸球菌數(shù)量顯著降低，同時腸黏膜 DAO 活性穩(wěn)步升高，循環(huán) LPS 含量顯著降低，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)也顯著下降。另有研究證實七味白術散、四君子湯對金黃色葡萄球菌、產氣桿菌和沙門菌等致病菌具有明顯抑制作用，能夠促進乳酸菌、酵母菌等有益菌的生長，提高腸道酶活性[27,28]。綜上，中醫(yī)培土榮木可通過調節(jié)腸道菌群、抑制炎癥、增強機體免疫治療CHB。

4 總結

腸道微生態(tài)在肝病治療領域被愈加重視，大量臨床實驗研究已發(fā)現(xiàn)CHB患者使用益生菌聯(lián)合抗病毒治療可增強療效并延緩其病情發(fā)展[18-20]?；谀c肝軸理論結合中醫(yī)從脾治肝理論，重視培土榮木法與調節(jié)腸道菌群之間的聯(lián)系，可為慢乙肝中西醫(yī)結合治療手段的挖掘提供了新思路。