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        Endoglin (CD105)與心力衰竭的研究進(jìn)展

        2021-01-05 19:31:48劉奎陳麗田洲舟李浩宇丁雪峰
        關(guān)鍵詞:信號(hào)功能研究

        劉奎,陳麗,田洲舟,李浩宇,丁雪峰*

        (1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,四川 南充 637000;2.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,四川 南充 637100;3.川北醫(yī)學(xué)院研究生院,四川 南充 637000)

        0 引言

        心力衰竭(heart failure, HF)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血障礙的一種復(fù)雜臨床綜合征[1,2],是多數(shù)心血管疾病的最終歸宿,其已成為老年人口住院和死亡的最主要原因。HF的發(fā)病率與患病率也逐年增加,構(gòu)成了一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3,4]。過去三十多年來,心血管醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究對(duì)HF的病理生理機(jī)制有了深入的探索,明確了一些針對(duì)HF的許多潛在的診斷和治療靶點(diǎn)。心肌纖維化是HF過程中重要的病理基礎(chǔ)之一,防治心肌纖維化已成為近年來研究的熱點(diǎn)。在心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展過程中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是公認(rèn)的促進(jìn)纖維化的重要因子之一,其下游的Smads蛋白是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子。Endoglin是一種跨膜糖蛋白,研究證明endoglin是TGF-β1受體復(fù)合物(TβR)的附加成分[5],涉及血管生成、血管損傷修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化等病理生理過程。充分認(rèn)識(shí)endoglin與心血管疾病之間的聯(lián)系,將endoglin作為HF管理中的診斷和治療靶點(diǎn)具有重要意義。本文將對(duì)endoglin結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、及在心肌纖維化和HF中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 Endoglin的分子結(jié)構(gòu)、基因定位及分子功能

        1985年,Quackenbus等[6]應(yīng)用雜交瘤技術(shù)從鼠非-B、非-T急性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞中獲得的單克隆抗體mAb 44G4 (monoclonal Antibody,mAb)對(duì)前B淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞系HOON進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)了主要定位于各組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的endoglin。1988年,Gougos等[7]應(yīng)用相同的mAb 44G4在正常組織的間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞、培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞以及白血病細(xì)胞檢測(cè)到了Endoglin的存在。第五屆國際人類白細(xì)胞分化抗原會(huì)議,專家們應(yīng)用單克隆抗體鑒定聚類分析法將Endoglin編號(hào)為CD105(即cluster of differentiation105)[6]。

        Gougos等[8,9]研究顯示endoglin是一種細(xì)胞膜糖蛋白,分子量為180 kD,由二硫鍵將兩個(gè)分子量為95 kD的亞單位連接而成的同型二聚體,且具有種屬特異性。對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)庫分離的endoglin cDNA序列分析表明,endoglin是一種由633個(gè)氨基酸構(gòu)成的I型細(xì)胞膜蛋白,其中細(xì)胞外區(qū)有561個(gè)氨基酸殘基,跨膜區(qū)有25個(gè)氨基酸殘基,胞質(zhì)區(qū)有47個(gè)氨基酸殘基。

        采用低分辨率結(jié)構(gòu)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn),endoglin細(xì)胞外區(qū)由反并聯(lián)的單體構(gòu)成,每個(gè)單體分為3部分(如上圖),即一個(gè)沒有任何已知蛋白特征的“孤兒域”和兩條共包含8個(gè)半胱氨酸殘基“透明帶子域”。前者介導(dǎo)了endoglin與TGF-β超家族間的相互作用,后者具有高度的保守性,具有重要的生物學(xué)作用[7,9-11]。

        Endoglin的細(xì)胞外區(qū)包含若干具有一致生物序列的N-低聚糖鏈和O-低聚糖鏈,其中糖基化部分占了大約30%。人類endoglin蛋白包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp,RGD),RGD肽通過與細(xì)胞外基質(zhì)中的整合素或其他RGD受體結(jié)合,在細(xì)胞粘附方面具有重要作用[9,12,13]。但是,RGD三肽序列在其他物種中并不具有保守性。最近的研究證明了,endoglin能夠通過RGD生物序列或者通過一種功能性的等價(jià)鼠TDD肽與α5β1連接素相連接,從而促進(jìn)白細(xì)胞滲出[14]。

        根據(jù)細(xì)胞質(zhì)區(qū)尾部氨基酸構(gòu)成的不同,endoglin分為長(zhǎng)鏈endoglin (long endoglin,L-endoglin)和短鏈endoglin (short endoglin,S- endoglin)2種形式。L-endoglin包含633個(gè)氨基酸,其中胞質(zhì)區(qū)尾部有47個(gè)氨基酸,主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),且與TGF受體復(fù)合物中的β-聚糖胞漿內(nèi)尾部具有高度相似性。S- endoglin含600個(gè)氨基酸,在胞質(zhì)區(qū)尾部只有14個(gè)氨基酸[15]。值得注意的是,endoglin的胞質(zhì)區(qū)總是處于磷酸化狀態(tài),通過TGF-β I型和II型受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),或與細(xì)胞內(nèi)相關(guān)粘附蛋白相互作用,從而發(fā)揮生物學(xué)功能[16,17]。

        Endoglin的細(xì)胞外區(qū)在基質(zhì)金屬蛋白酶14 (matrix metalloproteinase 14,MMP14)蛋白水解作用下釋放進(jìn)入血液循環(huán)中,形成可溶性的endoglin(soluble endoglin,sEng),能自然對(duì)抗TGF-β信號(hào),因此其在心血管系統(tǒng)疾病中具有重要的作用。早期的研究發(fā)現(xiàn),endoglin脫落形成sEng是一種生理過程,sEng血漿水平升高和疾病發(fā)生發(fā)展存在潛在的相關(guān)性[17-19]。

        盡管有這些發(fā)現(xiàn),但sEng的細(xì)胞來源、脫落機(jī)制和潛在功能還有待全面研究。

        Fernández- Ruiz等[20]從基因水平確定了人endoglin基因位于染色體9q34ter,包含15個(gè)外顯子,其中有13個(gè)外顯子編碼細(xì)胞外區(qū)。而且endoglin的表達(dá)可被TGF-β1上調(diào)。Endoglin主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell, EC),然而在巨噬細(xì)胞、胎盤合體滋養(yǎng)層、間質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心臟成纖維細(xì)胞也有少量表達(dá),但是在心肌細(xì)胞極弱表達(dá)或者不表達(dá)[18]。

        2 Endoglin作用機(jī)制的研究

        心肌重構(gòu)是導(dǎo)致HF的重要病理生理基礎(chǔ)之一。心功能的下降激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化。在心肌重構(gòu)的各個(gè)階段,涉及了各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其中,TGF-β超家族發(fā)揮了重要作用。

        2.1 TGF-β超家族及TGF-β受體

        TGF-β超家族由一類結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子組成,TGF-β是該家族的重要成員之一。在哺乳動(dòng)物中主要存在3種形式:TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。其中,TGF-β1在體細(xì)胞系中所占的比例最高(>90%)、分布最廣、活性最強(qiáng)、功能最多,是一類具有調(diào)整細(xì)胞增殖、分化、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)合成和血細(xì)胞生成等功能的細(xì)胞因子,同時(shí)還涉及血管發(fā)生、血管生成、創(chuàng)傷修復(fù)和纖維化過程[21]。

        TGF-β1受體(TβR)是存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白,包括TGF-β1Ⅰ型受體(TβRⅠ)、TGF-β1II型受體(TβRⅡ)和TGF-β1Ⅲ型 受 體(TβRⅢ),TβRⅢ包 括endoglin和β-聚糖。TβRⅠ和TβRⅡ幾乎存在于所有細(xì)胞表面,介導(dǎo)細(xì)胞間的信息識(shí)別與傳遞[21]。早期的研究于TGF-β1和TGF-β3亞型受體復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)endoglin,其主要通過胞外和胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域與TβRⅠ和TβRⅡ相互作用,減弱了細(xì)胞對(duì)TGF-β1的反應(yīng)[22];β-聚糖缺乏內(nèi)在活性,主要與TGF-β的儲(chǔ)存有關(guān)[5]。Endoglin的基因結(jié)構(gòu)與β-聚糖高度同源,被認(rèn)為是TβR III得活性成分。研究還顯示,endoglin與激活素、BMP 2、BMP 7、BMP 9和BMP 10之間有相互作用,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[10,23,24]。Endoglin在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要的作用,但endoglin在TGF-β信號(hào)通路中的確切機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

        2.2 TGF-β1/Smads信號(hào)通路

        TGF-β超家族信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)主要由Smads蛋白介導(dǎo)。TGF-β作為配體與受體結(jié)合后形成受體復(fù)合物,激活Smads蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),共同激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。哺乳動(dòng)物Smads分為三類[25],受體激活型Smads (R-Smads),包括Smad 2/3、Smad1/5/8;共同介質(zhì)型Smad(Co-Smad),哺乳動(dòng)物中只有一種即Smad4,參與所有TGF-β超家族成員的信號(hào)傳導(dǎo);抑制型Smads(I-Smads),包括Smad6和Smad7,通過阻斷R-Smads與TGF-β受體或Co-Smads的結(jié)合,對(duì)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用,其適當(dāng)表達(dá)是調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的重要因素之一。在TGF-β1與其受體結(jié)合后,可激活Smad2和Smad3,進(jìn)而與共同通路型Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)位到核內(nèi),上調(diào)一些與細(xì)胞外基質(zhì)合成相關(guān)的基因表達(dá),致細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,而Smad6和Smad7則可抑制Smad2、Smad3的磷酸化,起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[25]。

        2.3 Endoglin與TGF-β1/Smads信號(hào)通路

        TGF-β1是最重要的促纖維化生長(zhǎng)因子之一,在血管緊張素II的作用下,TGF-β1表達(dá)增加,促使成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,如I型膠原等,促進(jìn)心肌纖維化。

        有趣的是,從肝臟纖維化、腎臟纖維化、硬皮病、輻射后的胸部纖維化等研究發(fā)現(xiàn)存在endoglin過度表達(dá),提示endoglin可能會(huì)下調(diào)纖維化機(jī)制[17,18]。J. P. Burke等[27]研究腸克羅恩病成纖維細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)endoglin表達(dá)增加,endoglin負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào),調(diào)節(jié)磷酸化的smad3、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)產(chǎn)生和膠原沉積。因此,endoglin在纖維發(fā)生方面,以及組織重構(gòu)過程中可能具有重要的作用。Lebrin等[28]證明了endoglin參與了TGF-β/ALK1信號(hào)通路,并間接抑制TGF-β/ALK5促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。而Pece等[29]研究結(jié)果恰恰相反,在endoglin無效型細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖更快,ALK1/Smad1信號(hào)增強(qiáng),但ALK5/Smad2信號(hào)并沒有變化,后者認(rèn)為endoglin是TGF-β/ALK1通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子。Guo 等[30]研究發(fā)現(xiàn)endoglin過表達(dá)通過抑制Smad3轉(zhuǎn)錄激活下調(diào)TGF-β/ALK5/ Smad3信號(hào)。Smad3主要調(diào)節(jié)TGF-β的纖維化作用,在心肌梗死大鼠心臟的梗死區(qū)域,Smad3表達(dá)有選擇地被激活,抑制Smad3可能會(huì)阻止心室的纖維重構(gòu),同時(shí)還可以避免TGF-β阻斷后所致的不必要效應(yīng)[31,32]。但是endoglin是如何影響TGF-β/ALK1或TGF-β/ALK5信號(hào)仍然是不清楚的。更進(jìn)一步的研究需要將這些問題闡明清楚。

        3 Endoglin與心力衰竭

        3.1 細(xì)胞水平研究

        目前關(guān)于endoglin的細(xì)胞水平研究多集中在血管生成和心肌纖維化方面。endoglin缺乏會(huì)引起血管平滑肌發(fā)育不全,導(dǎo)致內(nèi)皮重構(gòu),提示endoglin缺乏是遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT1)的病理機(jī)制[33]。研究者認(rèn)為endoglin是一條調(diào)節(jié)血管新生過程中內(nèi)皮-間質(zhì)相互聯(lián)系的信號(hào)通路,并且是血管疾病一項(xiàng)重要的發(fā)病機(jī)制。用TNF-a或者過氧化氫刺激衰老的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC),sEng表達(dá)增加。對(duì)L6E9成肌細(xì)胞的研究表明,endoglin表達(dá)可減少TGF-β1在細(xì)胞外基質(zhì)合成中的作用,且主要通過ERK1/2通路起作用[34]。Kui等[35]發(fā)現(xiàn)endoglin參與了Ang II-AT1受體介導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的纖維化過程,為心臟重構(gòu)機(jī)制的研究提供了一個(gè)全新的視角。Kou-Gi等[36]研究體外培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀通過抑制PI-3激酶、Akt和磷酸化的Smad3,減少Smad3/4連接激活,抑制endoglin的表達(dá)而發(fā)揮抗纖維化作用。大量研究表明,在心肌細(xì)胞中無endoglin表達(dá)。Kou-Gi等[37]從基因水平研究endoglin,發(fā)現(xiàn)miR-208a促進(jìn)endoglin的表達(dá),從而引起心臟纖維化。

        3.2 動(dòng)物HF模型研究

        Navin等[38]研究壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的HF大鼠模型,發(fā)現(xiàn)endoglin在心肌纖維化方面,以及心肌重構(gòu)過程中可能具有重要的作用。證實(shí)HF大鼠endoglin表達(dá)減少,心臟纖維化減弱、左室功能得到保護(hù)及存活率得到改善。針對(duì)endoglin的靶向治療可減少心肌纖維化。阿托伐他汀能夠減少HF大鼠左室TGF-β1、endoglin和I型膠原蛋白的表達(dá),減少纖維化面積[36]。Wang 等[39]證明了mir-208a能增加在容量超負(fù)荷心力衰竭誘導(dǎo)的心肌纖維化大鼠endoglin的表達(dá),而阿托伐他汀則通過抑制endoglin的表達(dá)而減少容量超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌纖維化。他汀通過控制endoglin相關(guān)的病理性心血管疾病,可能會(huì)成為充血性HF患者治療的另一種策略。

        3.3 HF患者的臨床研究

        Navin等[38]做了一項(xiàng)與健康的對(duì)照組相比的獨(dú)立研究,可疑的左室功能不良患者循環(huán)sEng水平是顯著地增加(P<0.005),與左室舒張末壓(LVEDP)和紐約心功能(NYHA)分級(jí)正相關(guān),而與LVEF呈負(fù)相關(guān)。在預(yù)測(cè)左室舒張末壓增加方面,sEng水平比ANP或BNP具有更高的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性及預(yù)測(cè)價(jià)值。即使在LVEF正常的患者,隨著LVEDP和NYHA增加,循環(huán)中sEng水平亦增加;充血性HF患者在給予藥物治療后,伴隨著患者心室充盈壓降低,sEng水平也是降低的。作者認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)提示sEng水平可作為心室充盈壓增加的生物標(biāo)記。

        Kevin等[40]以肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)研究吸煙對(duì)HF患者內(nèi)皮功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與非吸煙者相比,吸煙者其內(nèi)皮功能受到了保護(hù),sEng表達(dá)較低,因過多的sEng會(huì)減少NO合成,調(diào)節(jié)血管緊張,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,而吸煙者恰恰相反。由此可以解釋吸煙的心衰患者短期生存率有所改善的相關(guān)報(bào)道。

        Tomokazu等[41]對(duì)穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),與低sEng相比,高sEng者具有更高的心血管事件(MACE)發(fā)生率。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型表明慢性腎臟病、左室射血分?jǐn)?shù)和sEng水平都是MACE的顯著預(yù)測(cè)因子。sEng可以作為PCI術(shù)后的慢性冠心病患者心血管事件的一個(gè)預(yù)測(cè)標(biāo)記。作者還發(fā)現(xiàn),sEng也是CHF發(fā)生的有意義的預(yù)測(cè)因子。本實(shí)驗(yàn)表明,血漿sEng水平增高的患者血管損傷更加顯著,最終發(fā)展為血管的功能不良。有趣的是,sEng可能是肺動(dòng)脈高壓內(nèi)皮功能不良的預(yù)測(cè)因子[42]。但是為確定CHF患者中sEng的重要性,需要一個(gè)更大的人群來做更進(jìn)一步的研究。

        Navin等[18]第一次報(bào)道了HF患者心臟左室endoglin表達(dá)增加,采用中和抗體和siRNA的方法,在人心臟成纖維細(xì)胞確定了endoglin是TGF-β1信號(hào)通路所需的,sEng能通過Smad-2/3和ERK信號(hào)限制TGF-β1信號(hào)通路和I型膠原的合成。實(shí)驗(yàn)者從壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的HF大鼠模型、人的心臟成纖維細(xì)胞及HF患者心臟左室三個(gè)方面進(jìn)行研究,結(jié)果表明endoglin是TGF-β1信號(hào)通路中至關(guān)重要的組成部分,減少endoglin的表達(dá)可使心臟纖維化程度降低、左室功能得到保護(hù)等。針對(duì)endoglin的靶向治療減少了心臟纖維化,為HF的患者提供了一項(xiàng)潛在的全新的治療方法。

        3.4 目前的研究限制、缺陷及展望

        sEng在HF中的作用仍然是鮮為人知的。首先,HF中sEng表達(dá)增加的潛在機(jī)制未知。sEng可能發(fā)生于心肌組織局部或者循環(huán)系統(tǒng),因?yàn)樵贖F中MMP 14水平是增加的[43]。其次,sEng水平增高阻礙TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制也是未知的。Endoglin可能是通過一些TGF-β家族配體來調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào),而且sEng可能擔(dān)任TGF-β超家族配體中的一種[23]。sEng可能促進(jìn)信號(hào)通路的改變,抑制TGF-β1信號(hào),比如BMP7[44]。然而,最近的研究表明僅BMP9和BMP10可能是與sEng具有高度親和力連接的配體[10]。sEng通過胞外域釋放的方式釋放,通過移除endoglin主要的細(xì)胞外的區(qū)域活性成分表明受體是沒有功能的,留下非功能的胞質(zhì)尾區(qū)不能與TβR II相互反應(yīng)。Navin等[18,34]針對(duì)endoglin的靶向治療減少了心臟纖維化,但是由于采用腺病毒方法的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的挑戰(zhàn),不能檢測(cè)在一個(gè)長(zhǎng)期的HF模型中sEng是否改善心臟功能。

        在HF患者中endoglin表達(dá)增加,而且循環(huán)中sEng也是直接增加的。然而,endoglin通過驅(qū)使心肌纖維化促進(jìn)有害的心肌重構(gòu),sEng也可能作為負(fù)反饋回路來限制TGFβ1/endoglin信號(hào)通路。sEng確切的功能仍然有待去證明,但是sEng可能在HF中充當(dāng)潛在的診斷標(biāo)記,并且參與了HF相關(guān)的心肌重構(gòu)。

        4 小結(jié)

        Endoglin是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)受體復(fù)合物的附加成分,在疾病的發(fā)病機(jī)制中,涉及TGF-β超家族的復(fù)雜反應(yīng),毫無疑問與促纖維化信號(hào)通路相聯(lián)接。但是endoglin的完整的生物學(xué)功能尚有待進(jìn)一步探討,尤其是與TGF-β的相互作用機(jī)理尤為重要,這將促使我們對(duì)TGF-β進(jìn)行不斷深入的研究。由于sEng可能作為負(fù)反饋回路來限制TGFβ1/endoglin信號(hào)通路,檢測(cè)sEng可從另一方面來反映TGF-β的作用,而且endoglin還具備與TGF-β非相關(guān)的作用,尤其是同BMP等生物蛋白相互的作用,它會(huì)為心血管疾病的研究和防治帶來新的視角。

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