楊雪琴 鄒長武

肺癌是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡人數(shù)均居于第一位[1]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占80%～85%。分子生物醫(yī)學(xué)及技術(shù)的發(fā)展促進了對NSCLC分子水平的深入認(rèn)識，明確了一些重要的致癌位點及生物分子，針對致癌位點的靶向治療已成為肺癌綜合治療中重要的治療方式之一。在NSCLC的主要生物分子中，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是研究得最廣泛、最深入的分子之一。除造血系統(tǒng)外，EGFR幾乎存在于人體的所有組織中。EGFR與配體結(jié)合后通過特定的信號通路發(fā)生級聯(lián)效應(yīng)，最終影響細(xì)胞的增殖、生存、分化、移動和黏附[2]。研究顯示,EGFR的異常表達(dá)、突變及其配體表達(dá)異?？梢源龠M腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、粘附、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤組織的血管生成，抑制細(xì)胞的凋亡[2]。在NSCLC、頭頸部惡性腫瘤、消化道惡性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌及前列腺癌中都有EGFR的過度表達(dá)[3]。本文對EGFR在NSCLC的研究進展進行綜述。

1 EGFR的生物學(xué)特性

EGFR是由C-erbB1基因編碼的具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜受體[4]。靶細(xì)胞膜上的EGFR與配體表皮生長因子(Epidermal growth,EGF)結(jié)合后出現(xiàn)相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，它們的結(jié)合親和力高，表現(xiàn)出溫度及時間依賴性、飽和性和可逆性[5]。EGFR家族，又稱ErbB家族，目前已知有4個成員，即：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和 ErbB4/HER4，該家族四個成員的主要結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性相似[6,7]。該家族受體有3個功能不同的結(jié)構(gòu)域[8]：細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)。細(xì)胞外區(qū)是配體結(jié)合區(qū)，進一步細(xì)分為L1、CR1、L2和CR2 四個亞結(jié)構(gòu)區(qū)。其中，L1與L2亞結(jié)構(gòu)區(qū)含有較多的亮氨酸，呈β螺旋樣折疊結(jié)構(gòu)，CR1和CR2亞結(jié)構(gòu)區(qū)則含有豐富的半胱氨酸，該四個亞結(jié)構(gòu)區(qū)呈L1-CR1-L2-CR2形式排列?？缒^(qū)是由氨基酸殘基構(gòu)成的α螺旋樣結(jié)構(gòu)的疏水區(qū)域，與細(xì)胞內(nèi)區(qū)和細(xì)胞外區(qū)相連，該區(qū)主要是將受體錨定在細(xì)胞膜上。細(xì)胞內(nèi)區(qū)包括胞內(nèi)近膜區(qū)、酪氨酸激酶區(qū)和C末端區(qū)3個亞結(jié)構(gòu)區(qū)，是激活細(xì)胞內(nèi)下游分子而發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)的效應(yīng)區(qū)域。細(xì)胞內(nèi)近膜區(qū)主要是由蛋白激酶C與有絲分裂原激活蛋白激酶發(fā)揮效應(yīng)的負(fù)反饋區(qū)；酪氨酸蛋白激酶區(qū)是ErbB受體高度保守區(qū)，含有SH1結(jié)合位點，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化中，酪氨酸激酶起著非常重要的作用； C末端區(qū)含有5個自身磷酸化位點、SH2和磷酸酪氨酸結(jié)合位點。在ErbB家族中HER2 缺乏結(jié)合配體的區(qū)域，而HER3 胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性低，這二個成員主要通過與ErbB家族中其它成員形成異源二聚體而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。

EGFR基因定位于7p12-13 ，全長約118 kb，分子量170 kDa，由28個外顯子組成，編碼含有1 210個氨基酸殘基的前體多肽，切掉N末端的24個氨基酸構(gòu)成的信號序列成為含有1 186個氨基酸的成熟EGFR。胞外區(qū)氨基酸621個，跨膜區(qū)氨基酸23個，胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)氨基酸542。EGFR可結(jié)合的配體除了EGF外，還可與轉(zhuǎn)化生長因子-α、肝素結(jié)合EGF樣生長因子、B細(xì)胞生長因子、表皮調(diào)節(jié)素、雙調(diào)蛋白[10]等配體結(jié)合。EGFR與配體結(jié)合活化后可與其他成員形成二聚體結(jié)構(gòu)，常優(yōu)先結(jié)合 HER2 組成的功能較強的異二聚體。EGFR與配體結(jié)合后首先觸發(fā)特定酪氨酸殘基進行自身磷酸化，然后啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，將信號傳至核內(nèi)，進行細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞的分化、增殖及遷移等活動中發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。

目前已知人類 ErbB家族主要有下列幾條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[11]：第一條是RAS-RAF-MEK-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Ras/Raf/mitogen-activated protein kinasepathway,Ras/MAPK)，主要介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化、侵襲與轉(zhuǎn)移；第二條是PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(phosphatidylinositol 3-kinase/AKTpathway,PI3K/AKT)，主要作用是激活抗凋亡的級聯(lián)信號；第三條是STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signal transducers and activators of transcription pathway,STAT),主要調(diào)節(jié)免疫、介導(dǎo)癌細(xì)胞的的增殖與侵襲，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮各自作用，在促進轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞增殖、有絲分裂、抗凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等方面起重要作用。

2 EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的基因突變

EGFR是NSCLC的重要驅(qū)動因子之一，當(dāng)EGFR激酶域的編碼基因發(fā)生突變時會引起受體激酶活性增加，因此EGFR基因突變又被稱為EGFR激活突變。EGFR激酶域編碼基因位于18～24號外顯子，研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者EGFR突變主要出現(xiàn)于18～21號外顯子[12]。

2.1 常見基因突變 EGFR基因突變最常見于19號和21號外顯子[13]，19號外顯子缺失突變(delE746-A750)，發(fā)生率為45%左右；21號外顯子的點突變(L858R)，發(fā)生率為40%～45%，在NSCLC所有EGFR突變中，這兩種突變類型占90%左右，故被稱為EGFR經(jīng)典突變或EGFR常見基因突變，且已有的研究結(jié)果表明，這兩種突變都會引起酪氨酸激酶域的激活，而酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)能有效抑制EGFR相關(guān)的酪氨酸激酶活性及細(xì)胞內(nèi)的磷酸化過程，抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，因此這兩種突變又常被稱為EGFR敏感突變[14]。

2.2 罕見基因突變 除了上述EGFR經(jīng)典突變之外，其它EGFR突變類型因突變發(fā)生率較低，則被稱為EGFR不常見突變或EGFR罕見突變[15]，主要包括18號外顯子突變(G719X突變、E709X突變)、19號外顯子非經(jīng)典突變(插入突變和 D761Y點突變)、 20號外顯子突變(T790M點突變、S768I點突變、20號外顯子插入突變)、21號外顯子非經(jīng)典突變(L861Q點突變)等。

2.2.1 18號外顯子突變:EGFR 18號外顯子突變屬于非經(jīng)典突變，約占所有NSCLC EGFR突變的3%～4%。18號外顯子突變主要表現(xiàn)為點突變和缺失/插入突變，點突變包括G719X(G719A/G719S/G719C/G719D)和E709X(E709A/E709G/E709K/E709V)點突變。G719X點突變是18外顯子突變中最常見的突變類型，占EGFR不常見基因突變的20%左右，僅次于20號外顯子插入突變，占NSCLC EGFR突變的1.5%～3%。G719X點突變可以單獨發(fā)生，也可以與S768I或L819Q點突變組成復(fù)合突變[4]。

E709突變由缺失突變(delE709_T710insD)和E709X點突變組成。E709X突變中E709K最常見。E709X點突變占所有EGFR突變的比例<0.5%[16]；缺失突變主要是指delE709_T710insD突變，是18號外顯子缺失突變中最為常見的一種類型，約占總EGFR突變的0.16%[17]。

2.2.2 19號外顯子非經(jīng)典突變:19號外顯子非經(jīng)典突變主要包括插入突變和點突變。19號外顯子插入突變主要有I744-K745ins-KIPVAI、K745-E746insVPVAIK、K745-E746insIPVAIK、K745-E746insTPVAIK等基因突變[18]，約占 EGFR突變的0.60%，體外研究結(jié)果表明19號外顯子插入突變對阿法替尼敏感[19]。

19號外顯子點突變主要表現(xiàn)為D761Y點突變，該位點突變少見于原發(fā)，多與 L858R位點突變或19號外顯子缺失突變復(fù)合出現(xiàn)，可出現(xiàn)于未經(jīng)EGFR-TKIs 治 療 的 患 者，也可出現(xiàn)在EGFR-TKIs治療后，是除了T790M突變之外的少見獲得性耐藥突變[20]。

2.2.3 20號外顯子突變:EGFR基因20號外顯子突變屬于非經(jīng)典突變，目前主要有20號外顯子插入突變(Exon 20 insertion,Ex20ins)、T790M點突變、S768I點突變等。其中，Ex20ins是EGFR突變發(fā)生率居第三位的亞型，是EGFR罕見基因突變中發(fā)生率最高的一種，約占EGFR罕見基因突變的30%，而在所有EGFR突變中發(fā)生率為4.8%～12%。

Ex20ins不是一種突變而是一類突變。EGFR基因20號外顯子自 N-端第762位殘基開始，指導(dǎo)編碼該基因第762位至第823位殘基的氨基酸。其中有一段特殊結(jié)構(gòu)功能的C-端序列，即C-螺旋。C-螺旋位于第762位殘基谷氨酸至第766位殘基甲硫氨酸(M766)之間，具有EGFR磷酸化轉(zhuǎn)移活性，對保持整個EGFR激酶活性具有重要作用。Ex20ins突變表征為在762位點氨基酸和774位點之間聚集的3～21 bp的框內(nèi)插入或重復(fù)[21]，現(xiàn)已報道有120多種Ex20ins突變亞型，存在地域差異，其中美國報道的64種Ex20ins 突變亞型中，最常見的為V769_D770insASV(21%)與D770_N77insSVD(20%)[16,22,23]，一項關(guān)于中國肺癌患者Ex20ins突變類型的研究結(jié)果與此相一致。Ex20ins突變位點、序列、長度具有多樣性，這可能是Ex20ins突變患者對EGFR-TKIs的敏感性顯示出高度異質(zhì)的原因。通過對Ex20ins突變研究，p.A763_Y764insFQEA突變證實與EGFR-TKI敏感相關(guān)；p.A763_Y764insLQEA 突變可能與EGFR-TKI治療敏感性相關(guān)[4]。

T790M點突變是指EGFR 20號外顯子第790位點上的蘇氨酸(T)被蛋氨酸(M)所取代而發(fā)生蛋白構(gòu)象改變，增強了ATP與EGFR-TK結(jié)合域的親和力,導(dǎo)致EGFR-TKI難以阻斷信號通路，進而失去對癌細(xì)胞殺傷力而出現(xiàn)耐藥和病情進展。

原發(fā)性T790M突變由少數(shù)原發(fā)性T790M陽性細(xì)胞克隆產(chǎn)生，發(fā)生率約占所有EGFR突變的3%[24]，原發(fā)性T790M 突變可能與家族性肺癌的易感性相關(guān)。此外，T790M 突變還可以是起初無T790M突變的細(xì)胞在EGFR-TKI治療后進化而來。T790M點突變對第一、二代EGFR-TKIs的敏感性偏低。在第一、二代EGFR-TKIs獲得性耐藥突變中，T790M點突變被認(rèn)為是最常見的突變類型，在TKIs獲得性耐藥的患者中T790M突變發(fā)生率約50%[25]。

S768I突變是發(fā)生在20號外顯子的第768位點的異亮氨酸(I)代替絲氨酸(S)而引起周圍臨近結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，約占所有EGFR突變的2%～3%[19]，該點突變可單獨發(fā)生，但常與其它EGFR敏感突變同時出現(xiàn)形成復(fù)合突變。研究表明S768I點突變對第一代TKIs的敏感性略低于經(jīng)典突變，與第一、三代TKIs相比，S768I突變對第二代TKIs阿法替尼(Afatinib)顯示出更高的敏感性[15]。

2.2.4 21號外顯子非經(jīng)典突變:21號外顯子非經(jīng)典突變主要有L861Q點突變。L861Q點突變是21號外顯子第861位點的T被A取代所致，導(dǎo)致亮氨酸變?yōu)楣劝贬h胺，約占總 EGFR 突變的1%。L861Q突變對第一代EGFR-TKIs不如L858R突變敏感，但有研究顯示第二代TKIs阿法替尼[15]和第三代TKIs奧西替尼療效更佳。

2.3 復(fù)合突變 復(fù)合突變是指在NSCLC腫瘤中同時存在著兩種或兩種以上EGFR位點突變。在所有EGFR突變中，復(fù)合突變占2.75%～14%[16]。EGFR復(fù)合突變存在雙經(jīng)典突變(L858R突變+ delE746-A750突變)、經(jīng)典突變與罕見突變共存(L858R突變或delE746-A750突變+EGFR罕見突變)、不同罕見突變共存(EGFR罕見突變+EGFR罕見突變)三類不同的模式。在復(fù)合突變中，EGFR G719X突變與 EGFR E709X突變檢出率比較高。研究顯示上述三類復(fù)合突變對EGFR-TKIs的敏感性依次由強到弱，大多數(shù)有EGFR復(fù)合突變的NSCLC患者對EGFR-TKIs的敏感性優(yōu)于攜帶單個EGFR罕見基因突變的NSCLC患者，但攜帶T790M耐藥突變的NSCLC患者預(yù)后普遍比較差[4]。

3 NSCLC中EGFR基因突變相關(guān)靶向藥物

EGFR抑制劑可分為兩大類：靶向于EGFR胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體和靶向于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制劑。

3.1 靶向于EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體 單克隆抗體類藥物主要靶向于EGFR 的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR結(jié)合，阻止EGFR進一步活化，干擾二聚體形成、自身磷酸化和下游的信號傳遞，起到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及腫瘤新生血管的形成。

西妥昔單抗(Cetuximab)，又名愛必妥(Erbitux)，是針對EGFR胞外區(qū)的嵌合型人鼠單克隆抗體。該單抗可競爭性地抑制配體與EGFR結(jié)合，阻斷相關(guān)酶的磷酸化，抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡。主要毒副作用為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐。2003年和2004年分別被瑞士和美國FDA批準(zhǔn)為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥，2006年又被美國FDA批準(zhǔn)用于局部進展期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療。一項Cetuximab 聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療NSCLC的臨床研究結(jié)果顯示Cetuximab 明顯提高了患者的客觀緩解率，而對無進展生存影響較小[26]。

3.2 小分子酪氨酸酶抑制劑

3.2.1 第一代EGFR-TKIs：第一代EGFR-TKIs主要有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、?？颂婺?Icotinib)，是喹唑啉類化合物。

吉非替尼,又名易瑞沙(Iressa)，是EGFR酪氨酸激酶特異性抑制劑，能競爭性、可逆性抑制激酶結(jié)構(gòu)域與ATP的結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和抗凋亡的信號通路，干擾腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生成，還可增加腫瘤細(xì)胞凋亡。該制劑于2002年被日本批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)或復(fù)發(fā)的NSCLC，2003年又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉醇化療后仍繼續(xù)進展的NSCLC患者，是首個小分子酪氨酸激酶抑制劑[12]。不良反應(yīng)主要為腹瀉、瘙癢、皮膚干燥、皮疹和痤瘡。

Hosomi等[27]開展了一項臨床試驗比較單用吉非替尼治療與吉非替尼聯(lián)合化療(吉非替尼聯(lián)用卡鉑或培美曲塞)的療效及安全性，該研究共納入345例有EGFR基因突變的新診斷的轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，結(jié)果顯示吉非替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率ORR (objective response rate,ORR)值及無進展生存PFS(progression-free survival.PFS)值優(yōu)于單用吉非替尼組(均P<0.001)；中位生存期(overall survival,OS)在吉非替尼聯(lián)合化療組顯著長于單用吉非替尼組(50.9 vs 38.8個月，P=0.021)；治療相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率在吉非替尼聯(lián)合化療組明顯高于單用吉非替尼組(65.3% vs 31.0%)；吉非替尼聯(lián)合化療組出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡1例，結(jié)論為吉非替尼聯(lián)合化療能延長晚期有EGFR基因突變的未經(jīng)治療的NSCLC患者的PFS，整體OS尚需進一步驗證，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。

厄洛替尼，又名特羅凱(Tarceva)，是EGFR的特異性ATP競爭性、可逆性抑制劑，厄洛替尼發(fā)揮作用還有選擇性，可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，抑制細(xì)胞生長、促進凋亡。該制劑是由Roche、安斯泰來和 Genentech 公司聯(lián)合研發(fā)的可逆性 EGFR抑制劑，于2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC的治療和胰腺癌的一線治療。與吉非替尼相比，該藥的靶點親和力雖然較好，但治療窗較窄，很容易發(fā)生由于藥物過量引發(fā)的毒副反應(yīng)，如:呼吸困難、咳嗽、腹瀉、皮疹等[12]。Yang等[28]開展了一項 Ⅲ期臨床試驗比較厄洛替尼和吉非替尼在有19號或21號外顯子突變的晚期NSCLC患者治療中的療效和安全性，該臨床試驗共納入256例患者，厄洛替尼組(150 mg/d，口服)和吉非替尼組(250 mg/d，口服)各128例，2組均給藥直至患者疾病出現(xiàn)進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，PFS為主要研究終點指標(biāo)。結(jié)果顯示，厄洛替尼與吉非替尼的中位PFS(13.0 vs 10.4個月，P=0.108)、中位OS(22.9 vs 20.1個月,P=0.250)、緩解率RR(response rate,RR)(56.3% vs 52.3%，P=0.530)、3～4級不良反應(yīng)(5.4% vs 1.6%,P=0.172)均無顯著差異。在兩藥不良反應(yīng)情況相似的情況下，其療效及安全性在EGFR基因19號或21號外顯子突變的晚期NSCLC患者中無明顯差異。

?？颂婺幔置麆P美納(Conmana)，是我國浙江貝達(dá)藥業(yè)自主研制的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制，能特異地、競爭性地結(jié)合在EGFR酪氨酸激酶功能部位，抑制其活性，阻礙其下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡，還可抑制腫瘤血管生成。2011年 6月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于化療失敗的晚期 NSCLC[29]。主要不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、ALT和(或)AST升高、惡心。

3.2.2 第二代EGFR-TKIs:第二代EGFR-TKIs為不可逆的 ErbB 家族抑制劑，最常見藥物就是阿法替尼、達(dá)克替尼(Dacomitinib)。

阿法替尼，又名吉泰瑞(Gilotrif)，是首個不可逆 ErbB 家族阻滯劑，作用點廣泛，可作用于包括EGFR在內(nèi)的整個ErbB 家族。第一代EGFR-TKIs具有可逆性，而阿法替尼的不同之處在于是不可逆的與所有由EGFR、ErbB2 、ErbB3 和 ErbB4 組成的同源或異源二聚體結(jié)合，阻斷下游信號通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長目的[15,19]。主要不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、腎損傷、甲溝炎、口腔炎等。

Park等[30]開展了一項多中心、隨機對照的2B期臨床試驗比較阿法替尼與吉非替尼的療效和安全性，該研究納入了319例有EGFR常見基因突變(外顯子19 缺失或 L858R)的ⅢB期或Ⅳ期初治NSCLC患者，159例接受阿法替尼(40 mg/d，口服)，160例接受吉非替尼(250mg/d,口服)直到疾病進展。中位隨訪時間 27.3個月，阿法替尼和吉非替尼的中位PFS分別為 11 vs 10.9 個月(P=0.017)。3度及4度不良反應(yīng)腹瀉、皮損、口腔炎在阿法替尼組發(fā)生率高于吉非替尼組。阿法替尼組無轉(zhuǎn)氨酶升高，而吉非替尼組轉(zhuǎn)氨酶升高率為9%。與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)阿法替尼組是11%，吉非替尼組是4%。吉非替尼組有1例患者死于藥物相關(guān)的肝腎功能衰竭。

攜帶有EGFR基因突變的NSCLC患者在一線治療使用EGFR抑制劑(第一代EGFR抑制劑和阿法替尼)后出現(xiàn)1～1.5年的持續(xù)緩解期，之后出現(xiàn)治療抵抗的患者可檢出T790M基因突變。Tamiya等[31]開展一項多中心的回顧性研究，比較了第一代EGFR-TKI耐藥后用奧西替尼(第一代EGFR-TKI組)和阿法替尼使用耐藥后使用奧西替尼(阿法替尼組)的療效差異，共納入111例存在EGFR基因突變的NSCLC患者，結(jié)果表明阿法替尼組的ORR(82.9% vs 53.9%，P=0.0065)、疾病控制率(disease control rate，DCR)(91.4% vs.71.1%P=0.032)、中位 PFS (15.6 vs.8.9個月,P=0.195)均顯著高于第一代EGFR-TKI組，結(jié)論是對出現(xiàn)T790M陽性突變的NSCLC患者在使用阿法替尼再使用奧西替尼比使用第一代EGFR-TKI耐藥后使用奧西替尼療效更佳，可作為一種臨床治療選擇。

達(dá)克替尼，又名多澤潤(Vizimpro)，能抑制包括 EGFR/HER1、HER2和HER4在內(nèi)的 ErbB 蛋白家族的活性，2018年9月FDA 批準(zhǔn)達(dá)克替尼用于攜帶EGFR基因第19號外顯子缺失或21號外顯子L858R點突變的晚期NSCLC患者的一線治療。Ramalingam等[32]開展的一項研究比較了達(dá)克替尼與厄洛替尼治療NSCLC患者的療效，研究納入了121例EGFR基因突變的NSCLC患者，達(dá)克替尼組與厄洛替尼組中位PFS(14.6 vs 9.6個月，P=0.146)、中位OS(26.6 vs 23.2 個月，P=0.265)無顯著差異，但達(dá)克替尼組的腹瀉與黏膜炎發(fā)生率更高。該研究結(jié)論為達(dá)克替尼對 EGFR 敏感突變晚期 NSCLC 療效與厄洛替尼相似或更好，同時還顯示出 EGFR 19 外顯子缺失用達(dá)克替尼療效更好。主要不良反應(yīng)主要是腹瀉、甲溝炎、皮疹和黏膜炎。

3.2.3 第三代EGFR-TKIs:第三代EGFR-TKIs主要有奧西替尼(Osimertinib)和奧莫替尼(Olmutinib)，為不可逆的EGFR抑制劑。

奧西替尼，又名泰瑞沙(Tagrisso)，分子代碼為AZD9291，由阿斯利康公司生產(chǎn)上市，屬單苯胺基嘧啶化合物，是一種有效的不可逆 EGFR抑制劑。該藥通過與EGFR激酶的 ATP 結(jié)合位點中的半胱氨酸-797殘基形成不可逆共價鍵而產(chǎn)生作用。該靶向藥可選擇性地作用于EGFR，包括攜帶有20號外顯子T790M突變陽性的細(xì)胞系，而對野生型 EGFR作用較弱[33]。2015年FDA批準(zhǔn)奧西替尼可用于治療攜帶EGFR 20號外顯子T790M突變陽性的NSCLC患者，若出現(xiàn)EGFR C797S 突變就會引起患者對AZD9291耐藥。Ramalingam等[34]開展了臨床試驗對比了奧西替尼與第一代 EGFR-TKI 作為晚期 NSCLC一線治療效果，該研究納入556例未經(jīng)治療的攜帶有EGFR基因19號外顯子缺失或 L858R突變的晚期NSCLC患者，按1∶1比率分配患者，奧西替尼組279例(80 mg/d，po)和第一代EGFR-TKIs組277例(吉非替尼250 mg/d，po，或者厄洛替尼150 mg/d，po)。接受奧西替尼治療的患者的生存期OS明顯長于接受一代 EGFR-TKIs 的患者(38.6 個月 vs.31.8 個月，P=0.046),3級及以上的不良反應(yīng)在奧西替尼組為42%，第一代EGFR-TKIs組為47%，兩種方案安全性相似。Wu等[35]開展了一項臨床試驗對比研究了奧西替尼(80 mg，口服)與安慰劑在ⅠB期至ⅢA 期的攜帶有EGFR突變陽性NSCLC患者的療效，顯示奧西替尼顯著改善了無進展生存期PFS(P<0.001)。Mok等[36]開展了一項Ⅲ期臨床試驗比較奧西替尼與聯(lián)合化療(鉑類藥物+培美曲塞)的療效及安全性的差異，該研究共納入419例在一線EGFR-TKI治療發(fā)生疾病進展的T790M陽性突變晚期NSCLC患者，279 例NSCLC患者接受奧西替尼治療，140例接受聯(lián)合化療(鉑類藥物+培美曲塞)，結(jié)果表明奧西替尼組中位PFS(10.1 vs.4.4個月,P<0.001)、ORR(71% vs 31%,P<0.001) 明顯高于聯(lián)合化療組，在144例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，奧西替尼組的中位PFS長于聯(lián)合化療組 (8.5 vs.4.2個月)，奧西替尼3級及以上的不良反應(yīng)低于聯(lián)合化療組 (23% vs 47%)，顯示出奧希替尼具有更好的生存獲益以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC有更好的抑制作用。鑒于奧西替尼的優(yōu)良效果，2019年8月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)奧西替尼用于一線治療 EGFR 突變的晚期NSCLC患者。目前奧西替尼作為 EGFR 突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者一線系統(tǒng)治療中優(yōu)先選擇的方案。其主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、食欲下降及皮疹等。

奧莫替尼，分子代碼HM61713，具有噻吩并[3]嘧啶結(jié)構(gòu)[37]，是一種選擇性、不可逆性EGFR-TKIs，能與EGFR激酶區(qū)附近的半胱氨酸殘基共價結(jié)合而產(chǎn)生抗腫瘤作用，于2016年6月在韓國上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 EGFR 基因20號外顯子T790M突變陽性的NSCLC患者。主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、皮疹和瘙癢。

3.2.4 第四代EGFR-TKIs:第三代 EGFR-TKIs奧西替尼對20號外顯子 T790M突變陽性的患者產(chǎn)生很好的療效,但一些患者在用藥不足一年后出現(xiàn)疾病進展。C797S點突變是指EGFR 20號外顯子797位點上半胱氨酸被絲氨酸取代,破壞C797與EGFR-TKIs共價結(jié)合，導(dǎo)致對奧希替尼耐藥。該點位突變被認(rèn)為是第三代EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要機制。在C797S、Del19或 L858R 和 T790M 突變存在的情況下,出現(xiàn) EGFR-TKIs抵抗。一種新型的基于噻唑酰胺結(jié)構(gòu)的EGFR別構(gòu)抑制劑已被篩選出來[38]，目前在開發(fā)試驗階段的第四代EGFR抑制劑主要有EAI045和JBJ-04-125-02。

EA1045 是第1個針對EGFR基因20號外顯子T790M 突變及 C797S 突變的EGFR別構(gòu)抑制劑，但單藥抑制作用不佳，在鼠肺癌模型中，EA1045聯(lián)合西妥昔單抗可使腫瘤緩解；研究還顯示 EA1045 聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR基因L858R/T790M突變有明顯作用，對Del19/T790M無抑制作用[32]。

JBJ-04-125-02是在EAI045基礎(chǔ)上開發(fā)的小分子變構(gòu)抑制劑[39]。JBJ-04-125-02對EGFR Del19/T790M/C797S突變無效，但對EGFR L858/T790M/C797S突變有抑制活性，而且毒性比EAI045小得多。

3.3 聯(lián)合用藥 隨著靶向藥物治療后耐藥的出現(xiàn)，新型的靶向藥物及用藥模式一直在探尋。EGFR-TKIs與其它靶向藥物的聯(lián)合用藥越來越多地進入人們視野。Saito等[40]開展了在Ⅲ期臨床試驗研究貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合厄洛替尼的療效安全性，發(fā)布的中期生存分析結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥治療可顯著改善中位 PFS(16.9個月vs.13.3個月，P=0.016)。最常見的3-4級不良反應(yīng)是皮疹，2組的發(fā)生率均為21%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治療組分別為(8% vs 4%) ，2021 年新版《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》在系統(tǒng)性治療前或治療中發(fā)現(xiàn) EGFR 突變陽性的非鱗狀細(xì)胞肺癌患者的可選治療方案中，將厄洛替尼+貝伐單抗由 2B 級提升為2A級推薦。

綜上所述，NSCLC是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域需要攻克的難點之一。EGFR在NSCLC中的生物學(xué)特性、臨床預(yù)測與治療方面有著重要的價值，針對EGFR基因突變及靶向藥物的研究一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點。但是，目前臨床上在應(yīng)用EGFR-TKIs制劑治療過程中遇到諸多問題亟待解決，如，不同的EGFR基因突變對于不同 TKI 的敏感性不同，臨床上需要精確檢測基因突變類型，為每種突變選擇最合適的TKI；并且隨著EGFR基因的不斷突變,EGFR-TKIs出現(xiàn)耐藥的機制復(fù)雜需要多角度多層次研究；EGFR靶向藥物使用的遠(yuǎn)期毒副作用還需要臨床觀察；使用EGFR-TKIs嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)防方案需要探尋；罕見EGFR基因突變的臨床數(shù)據(jù)收集及臨床試驗的開展也需要系統(tǒng)進行。隨著新型免疫治療來臨的時代，在罕見基因突變中已有免疫治療顯示出療效，各類罕見EGFR基因突變的NSCLC患者應(yīng)用免疫治療療效的臨床觀察及預(yù)測標(biāo)志物，以及多元化聯(lián)合用藥的臨床療效與安全性等，都有待更深入細(xì)致的研究。