孫一彤，王麗琨，任思穎，毛遠(yuǎn)紅，宋安軍，秦冠南，胡曉純，李穎慧，李琦，伍國鋒

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是死亡率最高的卒中類型。立體定向微創(chuàng)血腫清除術(shù)因損傷小、易操作、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)在臨床的運(yùn)用逐漸增多[1]。卒中指南推薦他汀類調(diào)脂類作為缺血性卒中的一級預(yù)防[2]，但它對ICH 患者的影響無明確的指南推薦。本研究創(chuàng)新性地觀察立體定向微創(chuàng)技術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療對ICH 患者血腫體積及90 d預(yù)后的影響，探索適用于微創(chuàng)血腫清除術(shù)后的神經(jīng)保護(hù)性藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納 入2018年8月1 日至2019年1月31日于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的自發(fā)性ICH 患者98 例。參照2015年ICH 診治指南[3]，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；根據(jù)臨床表現(xiàn)和頭顱CT診斷為自發(fā)性ICH 的患者；發(fā)病前2 周未服用抗凝類藥物；無凝血功能障礙；患者本人或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：因腫瘤、動靜脈畸形、腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化或動脈瘤等引起的繼發(fā)性ICH；與外傷有關(guān)的ICH；抗凝劑相關(guān)的ICH；血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L；有他汀類藥物禁忌證或已知對他汀類藥物不耐受甚至過敏；患者本人或家屬拒絕使用。本研究通過倫理委員會批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與藥物生產(chǎn)商無關(guān)。臨床評分及影像學(xué)檢查均為盲評，評估醫(yī)師均經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)且不直接參與該研究。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療 按照接診的時(shí)間順序及接診值班醫(yī)生所管床位號將98 例ICH 患者隨機(jī)分為微創(chuàng)手術(shù)組75 例，予以微創(chuàng)手術(shù)及常規(guī)藥物治療；聯(lián)合治療組23 例，予以微創(chuàng)手術(shù)及常規(guī)藥物治療，同時(shí)于入院后24 h內(nèi)開始予以阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，20 mg/片）20 mg/d治療90 d[4,5]。

1.2.2 觀察、記錄及隨訪 記錄患者的基線及臨床資料。入院時(shí)、治療后1 周、2 周、出院時(shí)均進(jìn)行顱腦CT掃描。于發(fā)病90 d 進(jìn)行隨訪，觀察并記錄2組改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，評估患者殘疾情況，同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.2.3 終點(diǎn)指標(biāo) 不良結(jié)局定義為：死亡（mRS評分為6分）或重大殘疾（mRS評分為3～5分）；臨床結(jié)局良好為：mRS≤2分。主要終點(diǎn)指標(biāo)：90 d時(shí)mRS評分提示不良結(jié)局（＞3 分）的患者比例。次要終點(diǎn)指標(biāo)：顱腦CT 血腫體積的變化。治療期間如果出現(xiàn)由于服用阿托伐他汀而引起的肌痛、乏力，肌酶升高達(dá)到10倍，或肝酶升高達(dá)到3 倍，或出現(xiàn)由藥物引起的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，立即停藥并對癥處理。比較2組治療后肝功能損害、再次ICH、呼吸衰竭、植物狀態(tài)、繼發(fā)性癲癇并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；2組治療后不同時(shí)間點(diǎn)的評分及血腫體積變化采用重復(fù)測量方差分析；非正態(tài)分布的用中位數(shù)(IQR)表示，采用U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2組間一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。入院后完善實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果顯示，肝功能、凝血功能、心肌酶、血脂等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），均具有可比性，見表2。

2.2 治療及預(yù)后情況比較

治療后1周、2周及出院時(shí)，2組的格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分、美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分及血腫體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

隨訪觀察90 d，微創(chuàng)手術(shù)組不良結(jié)局患者比例顯著高于聯(lián)合治療組（P＜0.01）；2組的死亡率、肝功能損傷、再次ICH、呼吸衰竭、植物狀態(tài)和繼發(fā)性癲癇的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表4。隨訪期間有出現(xiàn)輕微肝酶升高的情況，但均＜正常值的3倍，無需停藥；無患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肌酶升高、肌肉疼痛和肌肉溶解的現(xiàn)象。

繪制2組的生存時(shí)間曲線（K-M曲線），結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組療效優(yōu)于微創(chuàng)手術(shù)組（χ2=4.292，P=0.038），見圖1。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組預(yù)后良好比例和生存率均高于微創(chuàng)手術(shù)組高，2組的并發(fā)癥、不良反應(yīng)等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明立體定向微創(chuàng)技術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療可以減少ICH 患者的不良結(jié)局比例、降低死亡率，同時(shí)不增加并發(fā)癥及顱內(nèi)再出血的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。SPARCL 研究曾指出，強(qiáng)化他汀降脂治療有增加ICH 的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于有高血壓病史的老年男性。但后續(xù)2 次較大的薈萃分析駁斥了這種說法，沒有足夠的證據(jù)表明他汀類藥物與ICH 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，即便存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)，其絕對量級可能很小，并且被他汀藥物的其他心血管益處所抵消[6,7]。他汀類藥物和總血清膽固醇水平對ICH 的風(fēng)險(xiǎn)具有相互作用的效應(yīng)，在腦葉區(qū)域中顯得更高[8]，因此針對腦葉出血的患者，需要避免使用他汀類藥物[9]。與親脂性他汀類藥物相比，親水性他汀類藥物治療后的全因死亡率明顯較低，ICH 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，中等強(qiáng)度與高強(qiáng)度他汀類藥物之間沒有差異，他汀的使用強(qiáng)度對ICH 復(fù)發(fā)也沒有顯著影響[10,11]。阿托伐他汀既有親水性又有親脂性，且具有更高的安全性及有效性。

阿托伐他汀可使血管內(nèi)皮生長因子增加，內(nèi)源性細(xì)胞增殖，突觸蛋白水平增加，這表明阿托伐他汀可以誘導(dǎo)大腦可塑性并修復(fù)神經(jīng)活性[12]。Ewen等[13]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能降低大鼠ICH后的基質(zhì)金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α 水平，上調(diào)白細(xì)胞介素10的表達(dá)，同時(shí)減輕ICH后血腦屏障的破壞，降低腦含水量，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。使用他汀類藥物可減少神經(jīng)元缺陷，增加神經(jīng)元增殖的活性。他汀藥物與內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)相關(guān)，該酶上調(diào)可以改善內(nèi)皮功能，減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達(dá)[14]。此外，他汀藥物還可降低促炎癥細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，具有作用于免疫系統(tǒng)成分的多效性[15]。ICH動物模型研究表明，應(yīng)用他汀類藥物后神經(jīng)系統(tǒng)損傷明顯減少[16,17]。他汀類藥物的分子和藥理學(xué)特征使其在神經(jīng)保護(hù)策略中處于特殊地位[18]。住院期間使用他汀可顯著降低ICH后的死亡率[19]。繼續(xù)使用他汀類藥物可以降低6 個(gè)月的死亡率[20]。Dowlatshahi等[21]首次提出了停用他汀類藥物可能與ICH 不良預(yù)后有關(guān)。在一項(xiàng)配對研究中，比較了連續(xù)或停用他汀類藥物治療[22]，這項(xiàng)研究中使用的是較低的中位劑量（20 mg/d）。迄今為止，最大的療效評估來自Flint 等[23]，研究顯示他汀類藥物治療的明顯益處是增加ICH 存活30 d 或出院的機(jī)會和康復(fù)。這與本研究結(jié)果相符。

表1 2組一般情況比較

表2 2組入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（中位數(shù)，IQR）

表3 治療前后神經(jīng)功能評分及血腫體積變化（±s）

表3 治療前后神經(jīng)功能評分及血腫體積變化（±s）

組別微創(chuàng)手術(shù)組聯(lián)合治療組F值P值例數(shù)7523 GCS/分治療前7.99±4.048.91±4.182.4290.133治療后1周10.02±3.9010.48±3.900.0280.868治療后2周11.07±3.9511.36±4.280.2620.616 NIHSS/分出院時(shí)10.37±4.5312.47±3.263.3070.088治療前21.03±10.8618.04±12.160.0750.786治療后1周15.47±9.6513.57±10.530.0030.960組別微創(chuàng)手術(shù)組聯(lián)合治療組F值P值NIHSS/分治療后2周13.20±9.8912.45±11.100.0600.809出院時(shí)16.02±11.899.21±7.863.1380.096血腫體積/(cm3)治療前37.83±21.3133.17±18.330.0280.869術(shù)后23.11±21.0819.48±11.860.7160.407治療后1周9.11±12.0212.70±11.841.7560.199治療后2周5.55±6.137.33±9.300.2750.606出院時(shí)10.02±15.727.58±10.450.0040.953

表4 90 d終點(diǎn)時(shí)臨床預(yù)后分析[例(%)]

圖2 生存分析曲線（K-M曲線）

綜上所述，本研究結(jié)果表明，立體定向微創(chuàng)技術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療ICH 可減少預(yù)后不良結(jié)局比例，降低死亡率，阿托伐他汀具有良好的安全性。2組間GCS評分、NIHSS評分及血腫體積無顯著差異，可能是由于納入研究的患者意識障礙重、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、血腫量較大、未進(jìn)行亞組分類、隨訪時(shí)間較短等，后續(xù)尚需進(jìn)一步研究。