段治宇, 王 勇, 李鴻斌

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院風濕免疫科,內蒙古呼和浩特010050)

布魯氏菌病(brucellosis,簡稱布病)又稱馬爾他熱,是由布魯氏菌(brucella)引起的自然疫源性人畜共患傳染病。布病有多種臨床表現(xiàn),從無癥狀到涉及多個器官的嚴重疾病。在其急性期(最初2mo)缺乏診斷和治療會導致細菌持續(xù)存在并進展到亞急性期(2～12mo)和慢性期(超過12mo)[1],可引起各種并發(fā)癥,影響骨骼系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)等,其中骨關節(jié)受累是布病最常見的并發(fā)癥[2]。布魯氏菌病關節(jié)炎(brucellosis arthritis)的發(fā)病率約2%～65%,受累關節(jié)嚴重時可影響生活質量,給社會造成了巨大的經濟負擔[3]。本文就布魯氏菌病關節(jié)炎的受累關節(jié)分布、免疫學致病機制和伴發(fā)自身免疫抗體異常以及治療予以概述,為布魯氏菌病關節(jié)炎的治療提供理論依據(jù)。

1 布魯氏菌病關節(jié)炎的關節(jié)受累

1.1 骨關節(jié)受累是布病最常見的并發(fā)癥

布病急性期的病人,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛等;處于慢性期的病人,主要表現(xiàn)為關節(jié)部位的損害等[4]。慢性期病人的關節(jié)痛比例高于急性期病人。急性期病人多為小關節(jié)痛,為游走性疼痛,常對稱發(fā)生,呈錐刺樣;慢性期病人多為大關節(jié)痛,相對固定,很少對稱,多為鈍痛,可能會出現(xiàn)大關節(jié)強直、僵硬、變形[5]。骨關節(jié)受累是布病最常見的并發(fā)癥,據(jù)報道有10%～85%的布病病人,其關節(jié)均受到影響[6，11]。

1.2 受累關節(jié)的分布特點

骨關節(jié)受累中最常見的是外周關節(jié)炎、骶髂關節(jié)炎和脊椎炎[3]。外周關節(jié)炎最常見,以負重關節(jié)為主,單關節(jié)炎和多關節(jié)炎均可見。其次為骶髂關節(jié)炎、脊柱炎。骶髂關節(jié)炎常見于年輕病人,外周關節(jié)炎和脊柱炎則常見于高齡病人[11]。布魯氏菌病脊柱炎的發(fā)病率為6%～58%[12],腰椎最常受累,多為L4～5,其次是胸椎、頸椎和腰骶部[11]。在一項對2041例布病病人的研究中,骨關節(jié)受累為1380例(68%),其中外周關節(jié)炎(57%),脊柱炎(20%)和骶髂關節(jié)炎(2%);與慢性病例相比,慢性(87%)和亞急性(77%)病例的骨關節(jié)受累更為明顯。一項土耳其的調查發(fā)現(xiàn)[13],周圍關節(jié)炎(56.5%)的發(fā)生率比骶髂關節(jié)炎(24.6%)和脊柱炎(12.3%)高。其他一些關于布病關節(jié)受累分布的研究(見表1)[10,12～14]。

2 布魯氏菌病關節(jié)炎的免疫學致病機制

布魯氏菌侵入機體后導致機體感染,誘發(fā)機體產生防御性應答-抗感染免疫。某些病原體感染機體后,除導致機體局部或全身炎癥癥狀外,還可導致機體免疫功能異常,?？梢鹱陨砻庖叻磻酥磷陨砻庖卟15，16]。

2.1 布魯氏菌-宿主之間相互作用

布魯氏菌進入機體后首先經黏附后侵入宿主細胞,中性粒細胞是抵御感染的第一道防線,在吞噬布魯氏菌后釋放出裂解酶以及活性氧物質來清除細菌,雖然能夠殺死大部分細菌,但是一些布魯氏菌可以產生抵抗。巨噬細胞是第二道防線,也是布魯氏菌復制的生態(tài)位。進入巨噬細胞后,細菌被細胞內的一系列殺菌化學物質和自由基攻擊。但布魯氏菌中各種毒力因子使其主動和被動的逃避先天免疫機制,在巨噬細胞內含有細菌的吞噬小體中存活、復制并持續(xù)存在,并導致慢性布病[1]。

表1 布魯氏菌病關節(jié)炎受累關節(jié)分布

2.2 先天免疫機制

先天免疫中,自噬導致細胞內病原體消除是其主要機制之一,通過Toll-樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號通路和分泌1型輔助T細胞(helper T cell,Th)細胞因子如干擾素γ(interferon gamma,IFN-γ)來誘導自噬。TLR2,TLR4和TLR9是布魯氏菌識別中最重要的受體。TLR通過激活宿主免疫反應、募集樹突狀細胞(dendritic cell,DC)和效應T淋巴細胞(T lymphocyte,簡稱T細胞)以及上調主要組織相容性復合物(major histocompatibility complexes,MHC)I和II在控制布魯氏菌感染起關鍵作用。巨噬細胞和DC在控制對布魯氏菌的初始反應中起關鍵作用。先天淋巴細胞包括自然殺傷(natural killer,NK)細胞,NK T細胞和γδT細胞,結合了先天免疫和適應性免疫,它們能夠識別沒有MHC限制的非抗原肽。在人類中,布魯氏菌的特異性磷酸抗原在感染早期階段激活Vγ9Vδ2T細胞,通過顆粒和Fas配體介導的細胞毒性、巨噬細胞活化、IFN-γ產生和分泌顆粒溶素和抗菌肽來抑制布魯氏菌細胞內存活[1]。

2.3 適應性免疫機制

適應性免疫是抗原特異性反應。在吞噬后,MHC-I和II相關細菌肽被呈遞給T細胞,被T細胞受體識別。吞噬細菌激活抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell,APC)以分泌IL-12,這是將初始T細胞分化成Th1所必需的。Th1細胞產生IL-2和IFN-γ。布魯氏菌感染早期Th1細胞水平較高,后期為Th2細胞,產生IL-4、5、10和13。CD4+T細胞、CD8+T細胞等均可以產生IFN-γ,IFN-γ通過激活巨噬細胞而產生抗菌作用,增加APC的抗原呈遞和共刺激分子的表達,動員細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell,CTL)介導的細胞毒性和細胞凋亡。因此,IFN-γ是啟動針對布魯氏菌的免疫應答的關鍵細胞因子。任何Th1反應的紊亂都可以導致布病的發(fā)展和不良預后。此外,隨著IL-5和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)產生增加,IFN-γ產生減少說明布病向慢性期轉化。CD8+CTL誘導Fas或穿孔素介導細胞毒性和分泌IFN-γ,從而參與免疫應答。B淋巴細胞(B lymphocyte,簡稱B細胞)作為中和劑和調理素,是體液免疫中的關鍵細胞。B細胞的主要功能是產生免疫球蛋白,可促進APC介導的吞噬作用,激活補體系統(tǒng),導致細胞毒性的產生。Goenka等人假設了B細胞可以增加布魯氏菌感染中IFN-γ的產生并清除感染。他們還發(fā)現(xiàn)IL-10和TGF-β可以對清除感染產生積極影響?；罨腂細胞壽命較長,布魯氏菌感染可激活B細胞。同時,B細胞作為布魯氏菌的載體細胞長期存在。布魯氏菌感染的B細胞中大量產生的TGF-β證明了B細胞與慢性布病有關[1]。

2.4 布魯氏菌病關節(jié)炎的免疫機制

布病持續(xù)超過1a則進入慢性期,在慢性布病的早期階段可見骨關節(jié)變化[1]。對人類慢性布病骨關節(jié)的組織學研究發(fā)現(xiàn)炎性反應可導致不同程度的骨質破壞和淋巴細胞浸潤。B細胞與骨細胞關系緊密,布魯氏菌病關節(jié)炎導致感染的骨與關節(jié)細胞發(fā)現(xiàn)有B細胞浸潤[3]。在布魯氏菌病所引起的關節(jié)炎中,caspase-1和caspase-11在早期階段可引起關節(jié)炎癥以及促炎細胞因子的分泌。隨后,這些酶將會控制關節(jié)處的布魯氏菌感染。IL-1R對關節(jié)腫脹的影響不大,但IL-18參與了關節(jié)腫脹的發(fā)生和關節(jié)感染的控制過程[1]。

3 布魯氏菌病關節(jié)炎與自身免疫抗體

3.1 布病與自身免疫抗體

布魯氏菌可作為免疫反應的刺激因子,在感染期間自身免疫現(xiàn)象也增加。在一項關于布病病人網狀內皮器官中自身抗體的研究中,顯示了布病發(fā)病過程中的自身免疫過程。冷球蛋白血癥、自身免疫性肝炎等是布病自身免疫的臨床表現(xiàn)。布病的自身抗體水平已在少數(shù)研究中得到評估,可伴發(fā)自身免疫抗體的異常。Zahra等、Norton等、Al-Eissa等的研究都報道了布病中自身免疫抗體的高檢出率。研究表明,布病可能是一種刺激性的免疫反應,這可能是引起自身免疫抗體陽性的原因。布病病人的自身抗體陽性率高于正常人群,從臨床角度來看,這些發(fā)現(xiàn)非常重要[17]。

3.2 布魯氏菌病關節(jié)炎與自身免疫抗體的相關性

Zahra的研究中還發(fā)現(xiàn)60%的RF(rheumatoid factor)陽性病人和75%的ACPA(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody)陽性病人有骨骼受累[17]。在Gokhan的一項研究中[18],研究了布病病人的ACPA陽性率,各組間ACPA陽性率差異有統(tǒng)計學意義,單關節(jié)受累的ACPA陽性率高于多關節(jié)受累的病人。ACPA可能通過對B細胞的免疫反應而誘導和維持,在治療后ACPA轉為正常證實了這一說法,ACPA可能是布魯氏菌病關節(jié)炎診斷的積極標志?？傊?布病病人ACPA陽性是關節(jié)受累的相關因素。更重要的是,在沒有任何其他傳染病的情況下ACPA的陽性可以對布魯氏菌病關節(jié)炎的診斷提供依據(jù)。

4 布魯氏菌病關節(jié)炎的治療進展

我國衛(wèi)生部2012年頒布由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院制定的《布魯氏菌病診療

指南(試行)》[4],該指南強調用藥要遵循早期、聯(lián)合、足量和足療程的原則,為了防止布魯氏菌病關節(jié)炎的發(fā)生或復發(fā),用藥可持續(xù)治療2～3個療程。在一項研究中[19]顯示,對于急性或者亞急性病人,如不能給予及時、有效治療,將發(fā)展為局限性布病,多出現(xiàn)骨關節(jié)的損傷且出現(xiàn)嚴重的功能性障礙,此時臨床治療效果較差。骨關節(jié)受累的病人比其他系統(tǒng)并發(fā)癥的病人有更高的治療失敗率[2]。有證據(jù)證明布病中關節(jié)癥狀的免疫炎癥反應作用,包括布魯氏菌病關節(jié)炎病人激素治療的有效性[26]。我科在臨床上也發(fā)現(xiàn)一些布魯氏菌病關節(jié)炎病人應用指南推薦方案治療后療效不佳,使用激素和(或)免疫抑制劑后關節(jié)炎的癥狀得以改善。

4 展望

綜上所述,布魯氏菌病關節(jié)炎為布病最常見的并發(fā)癥,可引起自身免疫反應,可伴發(fā)自身免疫抗體的異常。一些長病程布病病人關節(jié)炎治療效果不佳,可導致骨關節(jié)損傷且伴有嚴重的功能障礙。我科在臨床上發(fā)現(xiàn)一些布魯氏菌病關節(jié)炎病人使用激素和(或)免疫抑制劑后關節(jié)炎的癥狀得以改善。因此,我們要更深入的研究布魯氏菌病關節(jié)炎的免疫學機制及與自身免疫抗體的相關性,尋找新的治療方案從而更有效地降低骨損傷。