吳雅莉 李華兵

摘要：產(chǎn)后抑郁癥是產(chǎn)褥期常見的精神障礙疾病，產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦的身心健康及家庭關(guān)系。目前產(chǎn)后抑郁癥的治療通常以抗抑郁藥為主，但由于產(chǎn)后抑郁癥的病理生理機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致PPD的早期診斷、治療方案選擇及隨訪評(píng)價(jià)困難。隨著磁共振功能技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)心理精神疾病的腦結(jié)構(gòu)改變有了新的認(rèn)識(shí)，為疾病的診斷與療效評(píng)估提供了新的研究方法。本文就磁共振功能成像在產(chǎn)后抑郁癥的藥物治療的臨床應(yīng)用研究最新進(jìn)展作此綜述。

關(guān)鍵詞：產(chǎn)后抑郁癥;功能磁共振;藥物治療;綜述

【中圖分類號(hào)】R445.2 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）13--02

產(chǎn)后抑郁癥（PPD）是產(chǎn)褥期常見的精神障礙疾病，主要指產(chǎn)婦在分娩后由于各種因素刺激而產(chǎn)生抑郁情緒，是生理、心理、社會(huì)和環(huán)境等因素共同作用的結(jié)果[1]。產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率較高，有研究表明，我國產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率約為4.0%-15.0%，且發(fā)病率逐年升高。產(chǎn)后抑郁發(fā)生后，產(chǎn)婦出現(xiàn)一系列負(fù)性情緒，同時(shí)出現(xiàn)頭痛及失眠等軀體性問題，病情嚴(yán)重者甚至存在自殺傾向，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦的身心健康及家庭關(guān)系[2-3]。本文的目的是通過復(fù)習(xí)抗抑郁藥物治療產(chǎn)后抑郁癥的功能磁共振相關(guān)的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)藥物治療前后腦功能變化的規(guī)律，以增進(jìn)對(duì)抗抑郁藥物治療的神經(jīng)機(jī)制的理解，為發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抗抑郁藥物治療療效評(píng)價(jià)。就PPD的磁共振功能成像在產(chǎn)后抑郁癥的研究最新研究進(jìn)展作此綜述。

1.產(chǎn)后抑郁的病因

目前臨床中對(duì)產(chǎn)后抑郁癥病因研究并不一致，認(rèn)為產(chǎn)后抑郁癥通常涉及到心理、生理以及社會(huì)等諸多因素。也文獻(xiàn)提出有精神病遺傳家族史的發(fā)病率相對(duì)偏高。尹航等人其研究結(jié)果表明，女性患者在月經(jīng)期間以及妊娠期間、圍絕經(jīng)期等階段，均屬于產(chǎn)后抑郁癥的高發(fā)時(shí)期[4]。因?yàn)樵袐D在妊娠期間，情感處于敏感階段，面對(duì)周圍所存在的環(huán)境變化，容易受到各種因素的影響，因而容易致使產(chǎn)婦出現(xiàn)理解及控制水平下降。神經(jīng)內(nèi)分泌因素、分娩方式、家庭關(guān)系、夫妻關(guān)系及新生兒健康狀況等是影響疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。對(duì)于產(chǎn)婦分娩期間會(huì)產(chǎn)生一定的應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)緊張、焦慮及恐懼等心理問題，此類心理因素可能導(dǎo)致HPA軸的激活，5-羥色胺、皮質(zhì)醇及兒茶酚胺的大量分泌及去甲腎上腺素的分泌不足，進(jìn)而影響產(chǎn)婦的生理狀況，分娩中易出現(xiàn)疼痛及宮縮乏力，延長(zhǎng)產(chǎn)程時(shí)間，增加產(chǎn)后出血量，使生產(chǎn)時(shí)的危險(xiǎn)性大大提高，而分娩后將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦出現(xiàn)一系列的負(fù)性情緒，影響其產(chǎn)后的康復(fù)進(jìn)程[5]。

2.產(chǎn)后抑郁的治療

產(chǎn)后抑郁是多因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為與遺傳、內(nèi)分泌及社會(huì)心理因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，藥物結(jié)合心理治療可有效改善患者抑郁癥狀，促進(jìn)康復(fù)。

2.1藥物治療臨床中針對(duì)產(chǎn)后抑郁癥的藥物治療主要采用神經(jīng)阻滯劑與雙相抗抑郁藥劑共同聯(lián)合，較為常見的抗抑郁劑包括了SSRII類、NaSSA類以及NDRI類。因?yàn)榭挂钟糁委熓侵饕委煼桨?，其中以選擇性5-HT再攝取抑制劑的應(yīng)用最為廣泛，舍曲林及帕羅西汀均是選擇性5-HT再攝取抑制劑，在抗抑郁治療中均有較好療效[6]。舍曲林及帕羅西汀均是治療抑郁癥的一線5-羥色胺再攝取抑制劑，通過選擇性抑制5-羥色胺受體，刺激多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的5-羥色胺2A受體，阻斷5-羥色胺的重吸收，抑制多巴胺的釋放，降低突觸前膜5-羥色胺濃度，延長(zhǎng)并增加5-羥色胺的作用，發(fā)揮抗抑郁效果[7]。

2.2心理治療心理治療方法針對(duì)產(chǎn)后抑郁癥患者的情緒改善，能夠起到尤為關(guān)鍵的應(yīng)用療效。通過根據(jù)不同產(chǎn)后抑郁癥患者所存在的有關(guān)心理問題，制定針對(duì)治療方案[8]。所采用的心理治療方法，主要包括了人際關(guān)心療法、認(rèn)知療法、行為療法等，能夠更加行之有效的進(jìn)行有關(guān)醫(yī)學(xué)健康認(rèn)知。心理干預(yù)需以心理支持為基礎(chǔ)，綜合性心理干預(yù)是將健康教育與應(yīng)激處理和應(yīng)對(duì)技巧有機(jī)整合，通過良好的溝通交流，了解患者心理異常的觀點(diǎn)和應(yīng)激發(fā)生時(shí)患者所采取的應(yīng)對(duì)方式。同時(shí)通過對(duì)家屬及患者的健康教育，使患者能夠采取正確的應(yīng)對(duì)方式，可對(duì)好友及親屬進(jìn)行交流以宣泄不良情緒或采用角色交替法使產(chǎn)婦多角度考慮問題，以減少負(fù)面情緒，調(diào)整消極心態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極面對(duì)，從而改善抑郁癥狀。也有文獻(xiàn)報(bào)道音樂療法和焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移療法均可有效改善產(chǎn)后抑郁癥狀[9]。

2.3中醫(yī)藥治療在中醫(yī)治療中認(rèn)為疾病病發(fā)，一般來講主要是由于患者的陰陽失衡，針灸通過經(jīng)過經(jīng)絡(luò)，采用關(guān)元穴、心俞、脾俞、三陰交、足三里、神門等穴位，實(shí)現(xiàn)補(bǔ)血養(yǎng)心，更好的實(shí)現(xiàn)心理配合治療，達(dá)到確切的產(chǎn)后抑郁療效[10]。毛益波等[11]通過在產(chǎn)后抑郁癥的治療研究中，行氟哌噻噸美利曲辛片與甘麥大棗湯藥物聯(lián)用，行之有效的改善了產(chǎn)婦的產(chǎn)后抑郁癥狀。

3.功能磁共振在產(chǎn)后抑郁的研究

3.1功能性磁共振成像（fMRI）是一種檢測(cè)大腦血氧飽和依賴水平變化的成像技術(shù)，這種血氧飽和水平變化是大腦在激活或靜止?fàn)顟B(tài)下對(duì)神經(jīng)活動(dòng)變化的反應(yīng)。目前眾多研究報(bào)道的PPD患者腦活動(dòng)異常區(qū)域主要分布在杏仁核、海馬、扣帶回、眶額葉、背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、頂葉及內(nèi)側(cè)顳葉等。

3.1.1靜息態(tài)fMRI研究的發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)fMRI是病人在靜息狀態(tài)下完成的fMRI掃描，現(xiàn)有研究主要基于腦功能連接分析（FC），通過局部一致性（ReHo）、功能網(wǎng)絡(luò)連接分析（FNC）及鏡像同倫功能連接（VMHC）等方法對(duì)PPD患者的大腦功能改變進(jìn)行分析[12-13]。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)PPD產(chǎn)婦的扣帶回、后扣帶回、額葉、頂葉及額葉內(nèi)側(cè)回等ReHo值增加，顳葉ReHo值降低，與正常產(chǎn)婦后扣帶回ReHo值降低不同，PPD患者后扣帶回的ReHo值增加可能會(huì)導(dǎo)致其對(duì)負(fù)性情景的記憶增強(qiáng)，進(jìn)一步增加負(fù)性事件對(duì)心理的影響。顳葉是記憶、情感及其他心理活動(dòng)的中樞，該區(qū)域ReHo值減低與PPD患者的抑郁、焦慮及消極認(rèn)知出現(xiàn)有關(guān)。為進(jìn)一步了解大腦半球間的功能連接，Zhang等[15]通過VMHV方法對(duì)兩組產(chǎn)婦進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與正常產(chǎn)婦相比，PPD患者雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回及眶額葉VMHC值明顯下降，并與愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這可能導(dǎo)致患病產(chǎn)婦意識(shí)減弱，以及對(duì)情緒刺激的反應(yīng)減弱。

3.1.2任務(wù)態(tài)fMRI研究的發(fā)現(xiàn)在母性行為中，健康母親在面對(duì)自己孩子的面孔時(shí)，大腦雙側(cè)杏仁核和背側(cè)前額葉的活動(dòng)增強(qiáng)。但有多項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)PPD患者杏仁核在應(yīng)對(duì)消極詞匯刺激、面孔刺激及嬰兒微笑刺激時(shí)[16]，活動(dòng)不同程度減低。在接受抗抑郁藥物或催產(chǎn)素治療后PPD患者杏仁核對(duì)性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。產(chǎn)后，正常母親杏仁核活動(dòng)增加，提示她們對(duì)威脅內(nèi)容的敏感性增加，這對(duì)保護(hù)嬰兒有利。PPD患者杏仁核對(duì)威脅刺激的活動(dòng)減低會(huì)導(dǎo)致在面對(duì)問題時(shí)做出不正確的判斷，對(duì)嬰兒微笑面孔刺激的反應(yīng)下降不利于母嬰積極情緒的傳遞，影響母嬰關(guān)系建立。同時(shí)，正常母親在面對(duì)刺激時(shí)大腦存在左背內(nèi)側(cè)前額葉-左杏仁核連接和雙側(cè)杏仁核-右側(cè)島葉功能連接，而這些功能連接在PPD患者大腦中是受損的，前者影響大腦杏仁核活動(dòng)對(duì)負(fù)面情緒進(jìn)行社會(huì)性移情的調(diào)節(jié)，后者與母親出現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀相關(guān)[16]。因此，PPD的發(fā)病機(jī)制可能與大腦杏仁核活動(dòng)減弱，并且與杏仁核-背內(nèi)外側(cè)前額葉與杏仁核-島葉功能連接受損相關(guān)。

3.1.3 PPD疾病異常腦網(wǎng)絡(luò)假說大量fMRI研究提示PPD的發(fā)病涉及多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)異常，包括：（1）執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN），該網(wǎng)絡(luò)參與行為和情緒的認(rèn)知調(diào)控[17]。（2）默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN），通常默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在大腦執(zhí)行復(fù)雜認(rèn)知功能受抑制，在獨(dú)自進(jìn)行思維活動(dòng)時(shí)被激活。（3）顯著網(wǎng)絡(luò)（SN），這個(gè)網(wǎng)絡(luò)參與情緒調(diào)節(jié)和動(dòng)機(jī)性刺激的顯著性的監(jiān)控，與自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互連接。這些網(wǎng)絡(luò)功能上由背外側(cè)前額葉、前扣帶回、枕葉外側(cè)皮質(zhì)、頂下小葉、海馬、杏仁核和膝下前扣帶回等組成。

在關(guān)于靜息態(tài)功能連接的研究中，PPD患者后扣帶回-右側(cè)杏仁核功能連接，背內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉、后扣帶回和前扣帶回功能連接較對(duì)照組明顯減低，提示DMN和AN的受損，這些神經(jīng)回路連接改變可能在臨床上表現(xiàn)為患者的自我評(píng)價(jià)和情緒感知的障礙。島葉是整合與情緒相關(guān)線索的腦區(qū)，并通過廣泛的邊緣連接激活情緒反應(yīng)。PPD患者島葉在消極詞匯與嬰兒信號(hào)的刺激下出現(xiàn)不同激活模式，在消極詞匯刺激下島葉活動(dòng)性增加，這種反應(yīng)放大了患者的抑郁情緒;面對(duì)嬰兒微笑時(shí)島葉活動(dòng)性減弱，可能影響母親對(duì)嬰兒的快樂的移情反應(yīng)。

3.2腦結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)磁共振是利用磁共振對(duì)大腦的灰質(zhì)白質(zhì)分布的形態(tài)進(jìn)行測(cè)量，正常妊娠會(huì)導(dǎo)致母親大腦的灰質(zhì)白質(zhì)體積發(fā)生改變。Kim等[19]利用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦大腦上、中、下前額葉、中央前回、中央后回、上頂葉、頂葉、島葉及丘腦等中灰質(zhì)體積均有增加。這些體積變化區(qū)域局限于與母親行為和母嬰互動(dòng)有關(guān)的區(qū)域。但是到目前為止，還沒有任何影像學(xué)研究對(duì)產(chǎn)后情緒健康的婦女與PPD患者之間的大腦灰質(zhì)形態(tài)測(cè)量、體素形態(tài)測(cè)量、表面積和皮層厚度進(jìn)行差異評(píng)估。此外還可以使用彌散張量成像（DTI）確定大腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維束的位置、走行方向和部分各向異性指數(shù)（FA），可以對(duì)大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)早期完整性進(jìn)行檢測(cè)。Silver等[18]的研究指出PPD患者左前肢內(nèi)囊FA值明顯降低，提示額葉皮層下神經(jīng)回路紊亂和大腦半球結(jié)構(gòu)連接中斷。

4功能磁共振在產(chǎn)后抑郁治療的臨床應(yīng)用

目前抑郁癥的治療通常以抗抑郁藥為一線治療手段，但由于抑郁癥的病理生理機(jī)制尚不明確，抗抑郁藥物治療的機(jī)制不明，也缺乏客觀預(yù)測(cè)療效的方法，因而抑郁癥常需經(jīng)歷多次“試錯(cuò)治療”后才確定有效治療方案。功能磁共振成像技術(shù)為抑郁癥的機(jī)制研究及療效評(píng)估提供了新思路及新手段，在抑郁癥的研究中主要采用的是任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)研究。

4.1抗抑郁藥物治療前后局部靜息態(tài)腦自發(fā)活動(dòng)的變化主要通過低頻振蕩振幅（ALFF）和比率低頻振蕩振幅（fALFF）衡量局部自發(fā)腦活動(dòng)。馮曉榮等[20]發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月抗抑郁治療后，患者組顓葉、雙側(cè)楔前葉、右側(cè)眶額葉、右側(cè)扣帶回前部、扣帶回后部皮質(zhì)、雙側(cè)背外側(cè)額葉及右側(cè)枕葉視區(qū)的fALFF值增高信號(hào)能夠恢復(fù)到正常信號(hào)水平。

4.2局部一致性（ReHo）局部一致性測(cè)量空間上相鄰體素時(shí)間序列波動(dòng)之間的相似性，通過肯德爾系數(shù)來實(shí)現(xiàn)，反映局部腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的一致性，ReHo值越大，說明局部腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的同步性越高。抑郁癥患者在認(rèn)知決策、整合認(rèn)知和情感的信息過程中存在困難，經(jīng)抗抑郁藥物治療后能改善其相關(guān)腦功能活動(dòng)，并使其從自我反芻思維中擺脫出來.這與臨床上所觀察到的患者猶豫不決、注意力不集中及心情低落的癥狀改善相一致。但抗抑郁治療后仍存在部分腦區(qū)的活動(dòng)如右側(cè)楔前葉ReHo值低于正常水平，提示局部腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)未完全恢復(fù)至正常，這可能與藥物服用時(shí)間短有關(guān)，也可能是抑郁癥特質(zhì)性變化。

4.3抗抑郁藥物治療前后靜息態(tài)腦功能交互的變化有研究以前扣帶回、杏仁核、蒼白球紋狀體、內(nèi)側(cè)丘腦、前扣帶回為感興趣區(qū)，在12例未服藥抑郁癥患者中考察了舍曲林治療6周后任務(wù)態(tài)及靜息態(tài)下這些腦區(qū)之間的功能連接發(fā)現(xiàn)，治療6周后，雖然患者面對(duì)負(fù)性情緒圖片刺激時(shí)，前扣帶回和邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的任務(wù)態(tài)功能連接相較于正常對(duì)照仍下降，但患者組前扣帶回和內(nèi)側(cè)丘腦及蒼白球紋狀體的靜息態(tài)功能連接相較于正常對(duì)照在治療后增加。這些靜息態(tài)腦功能連接的變化，支持了以往研究者提出的抗抑郁藥物治療可增強(qiáng)皮質(zhì)-邊緣環(huán)路功能連接的假設(shè)。還有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)SSRI類藥物治療后，杏仁核和右內(nèi)側(cè)前額葉、額中回功能連接增加，且增加幅度和抑郁癥狀改善正相關(guān)，但杏仁核和右后扣帶回、楔前葉功能連接下降。

5.結(jié)語

目前研究者們采用功能磁共振成像技術(shù)來比較抗抑郁藥物治療前后的腦功能變化，已經(jīng)獲得了一些有意義的發(fā)現(xiàn)。未來研究應(yīng)該發(fā)揮中國臨床資源豐富的優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合多中心力量，在大樣本產(chǎn)后抑郁癥患者群體中，開展多種研究。比如，可以采用單一用藥范式和標(biāo)準(zhǔn)化的診療方案，對(duì)產(chǎn)后抑郁癥患者進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察，以明確抗抑郁藥物治療過程中靜息態(tài)腦功能的動(dòng)態(tài)變化及長(zhǎng)期用藥的影響;可以比較不同臨床特征的產(chǎn)后抑郁癥患者，采用相同抗抑郁藥物治療后靜息態(tài)腦功能變化的異同;可以比較不同抗抑郁藥物對(duì)同類型產(chǎn)后抑郁癥患者治療前后靜息態(tài)腦功能變化的異同等。

磁共振腦功能成像技術(shù)可發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物治療前后產(chǎn)后抑郁癥患者腦功能活動(dòng)的變化，為研究抗抑郁藥物治療的起效機(jī)制和發(fā)現(xiàn)療效評(píng)價(jià)的客觀標(biāo)記提供了一種新的研究視角，并可望在未來成為一個(gè)蓬勃發(fā)展的研究領(lǐng)域。

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