崔寧宜 王勇 唐源 張蕊 劉孟嘉

直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生率逐年增高[1]。不同分期的直腸癌應(yīng)用不同治療方案，早期病例可行局部切除術(shù)，局部進(jìn)展期直腸癌需選擇新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)治療模式。新輔助放化療可以縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期、提高保肛率，降低局部復(fù)發(fā)率和延長患者的生存期。新輔助放化療后，達(dá)到臨床完全緩解的患者可采取等待觀察的策略[2-4]。因此，新輔助治療后需要對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的再分期。目前，評(píng)價(jià)直腸癌新輔助治療療效的影像學(xué)方法主要為磁共振成像（magnetic resonance，MR）和經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲（endorectal ultrasound，ERUS）。ERUS為直腸癌術(shù)前分期常用方法，可顯示直腸壁的5層結(jié)構(gòu)，能夠準(zhǔn)確地反映直腸腫瘤的浸潤深度，大量研究證實(shí)ERUS術(shù)前分期準(zhǔn)確性較高[5-6]。然而，由于新輔助放化療導(dǎo)致直腸腫瘤和周圍結(jié)構(gòu)發(fā)生水腫、炎癥或纖維化、壞死，MR和ERUS對(duì)放化療后腫瘤再分期的準(zhǔn)確率均不高[7-9]，因此，需要探索新的檢查方式和診斷方法。

彈性成像是近年來發(fā)展的超聲技術(shù)，可以反映病變和組織硬度，已在臨床中得到廣泛應(yīng)用。其中，剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）作為一種新型的彈性成像技術(shù)，具有不需手動(dòng)施加壓力、可實(shí)時(shí)定量測量病變硬度的優(yōu)點(diǎn)，在評(píng)估乳腺癌新輔助療效中已獲得了滿意的結(jié)果[10]。但目前SWE在直腸癌新輔助治療療效評(píng)估方面尚處于初步應(yīng)用階段，相關(guān)報(bào)道不多[11]。放化療后，腫瘤壞死、炎細(xì)胞浸潤和纖維組織增生，可導(dǎo)致腫瘤病灶硬度發(fā)生變化。通過比較放化療前后病灶硬度變化，或可提供新維度的超聲信息，進(jìn)而評(píng)估放化療療效。本研究在直腸癌新輔助放化療前后，應(yīng)用經(jīng)直腸腔內(nèi)SWE對(duì)直腸癌病灶進(jìn)行檢查，并與術(shù)后病理分期結(jié)果對(duì)照，探討其對(duì)評(píng)估直腸癌新輔助治療療效的價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

收集2018年1月1日～2020年1月1日就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，臨床診斷為直腸癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)的直腸癌；（2）腫瘤下緣距離肛緣15 cm以內(nèi)；（3）經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲或直腸MRI分期為T≥3；（4）接受新輔助放化療加手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)存在多原發(fā)惡性腫瘤；（2）患者于新輔助治療前后未按時(shí)進(jìn)行經(jīng)直腸超聲檢查或未行手術(shù)切除；（3）患者自身客觀因素不能接受此檢查。本研究共收集76名接受術(shù)前新輔助放化療的直腸癌患者。男性41例，女性35例。年齡34～78歲，平均年齡為（57±12.7）歲。其中57例進(jìn)行了根治性手術(shù)，獲得病理分期結(jié)果。另外19例中，3例因放療后疼痛無法耐受ERUS檢查，4例因臨床判斷為完全緩解未行手術(shù)，12例因治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未行手術(shù)。

二、儀器與方法

使用法國Supersonic Imaging公司的AixPlorer超聲診斷儀，SE12-3經(jīng)直腸腔內(nèi)探頭，頻率3～12 MHz。檢查前患者口服瀉藥或清潔灌腸，檢查時(shí)囑患者左側(cè)臥位，先行直腸指檢，了解腫瘤位置，然后將直腸腔內(nèi)探頭緩緩插入肛門初步觀察腫瘤情況。退出探頭，向腸腔注入100 mL～150 mL耦合劑充盈直腸，如存在腸腔狹窄時(shí)，等待耦合劑通過狹窄部位充盈腫瘤上段腸管后檢查。檢查時(shí)緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)探頭并調(diào)節(jié)深度與方向，多切面反復(fù)掃查，掃描病灶全貌動(dòng)態(tài)圖像及靜態(tài)圖像儲(chǔ)存于工作站，觀察并記錄腫瘤的部位、大小、邊界、形態(tài)、內(nèi)部回聲、血流情況、腫瘤浸潤腸壁深度、有無浸潤周圍組織及臟器。直腸腫瘤浸潤深度超聲分期（uT，u代表超聲分期）采用Hildebrandt分期標(biāo)準(zhǔn)[12]。常規(guī)ERUS檢查后，切換至實(shí)時(shí)SWE模式，屏幕為灰階與彈性成像雙幅顯示，彈性成像圖像上的色彩編碼反映了硬度，藍(lán)色代表低硬度，紅色代表高硬度。選取感興趣區(qū)（region of interest，ROI），將病灶全部包括，然后利用超聲儀器內(nèi)置的定量測量工具Q-Box測量彈性值即楊氏模量值。Q-box選擇病灶中硬度較高的部分，避開液性區(qū)及腫瘤周圍正常組織。探頭不施壓，靜置6 s，待圖像穩(wěn)定后凍結(jié)圖像。Q-Box默認(rèn)為圓形，直徑調(diào)節(jié)為5 mm。重復(fù)測量3次并記錄，取平均值。分別于新輔助放化療前、治療后4～6周進(jìn)行以上檢查。常規(guī)ERUS及腔內(nèi)彈性成像圖像評(píng)估及彈性值測量均由兩位有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師共同完成。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料錄入及統(tǒng)計(jì)分析，分類數(shù)據(jù)應(yīng)用頻數(shù)分析進(jìn)行描述，定量數(shù)據(jù)記錄為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）。兩組間定量資料比較采用t檢驗(yàn)，多組間定量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估ERUS及SWE對(duì)新輔助放化療后直腸癌腫瘤浸潤深度的診斷效能。

結(jié) 果

一、病理結(jié)果

獲得手術(shù)病理的57例中，降期者32例（56.1%），未降期者25例（43.9%）。新輔助放化療后達(dá)ypT0期13例（22.8%），ypT1期4例（7.0%），ypT2期11例（19.3%），ypT3期26例（45.6%），ypT4期3例（5.3%）。新輔助治療后，病變局限于腸壁內(nèi)（ypT0-2期）28例（49.1%），病變累及腸壁外（ypT3-4期）29例（50.9%）。

二、ERUS評(píng)估新輔助放化療后腫瘤病灶浸潤深度

新輔助放化療后，ERUS分期與病理分期對(duì)照見表1。ERUS正確T分期34例，分期過高16例（16/57，28.1%），主要發(fā)生于uT3期。分期過低7例（7/57，12.3%）。6/13例（46.2%）ypT0期患者被過高分期。常規(guī)ERUS判斷腫瘤局限于腸壁（ypT0-2）的準(zhǔn)確率為39.3%（11/28）。

表1 新輔助放化療后超聲T分期與病理T分期

三、SWE評(píng)估新輔助放化療后腫瘤病灶浸潤深度

新輔助放化療前后，楊氏模量Emax平均值分別為（103.27±29.23）kPa、（49.91±32.67）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.236，P＜0.001）。放化療后，51例患者Emax值降低（圖1），6例患者Emax值輕度升高（圖2）。

新輔助放化療后，ypT0、ypT1、ypT2、ypT3組Emax平均值分別為（20.28±11.4）kPa、（30.2±11.3）kPa、（48.35±27.6）kPa、（72.84±28.0）kPa、（103.8±52.4）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.227，P=0.006）。其中，ypT0與ypT3、ypT0與ypT4、ypT1和ypT4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.943，-3.522，-3.374；P=0.002，0.01，0.01），余各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以新輔助放化療后病灶Emax值構(gòu)建ROC曲線，經(jīng)計(jì)算確定以43 kPa作為診斷ypT0期的最佳診斷臨界點(diǎn)，曲線下面積為0.964（95%CI：0.911～1），應(yīng)用Emax＜43 kPa判斷腸壁內(nèi)無殘余腫瘤的敏感性100%，特異性84.6%，準(zhǔn)確性89.7%。以58 kPa作為診斷ypT0-2期的最佳診斷臨界點(diǎn)，曲線下面積為0.884（95%CI：0.765～0.998），應(yīng)用Emax＜58 kPa判斷腫瘤局限于腸壁內(nèi)的敏感性76.2%，特異性86.4%，準(zhǔn)確性為78.9%。

圖1 經(jīng)直腸腔內(nèi)剪切波彈性成像。1A：54歲男性，放化療前經(jīng)MR、ERUS診斷為T3期直腸癌。經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲顯示直腸下段腫物，大小約3.8 cm×1.5 cm。剪切波彈性成像測量楊氏模量Emax值為95.4 kPa。1B：新輔助放化療后，ERUS顯示病灶明顯縮小，僅局部腸壁增厚，約1.1 cm，可見肌層不均勻增厚。剪切波彈性成像測量楊氏模量Emax值為22.8 kPa。手術(shù)病理分期為ypT0N0

討 論

術(shù)前新輔助放化療已成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。新輔助放化療后，直腸癌可有不同程度降期，臨床完全緩解病例可采取等待觀察的治療策略。因此，新輔助治療后，影像學(xué)對(duì)直腸癌進(jìn)行準(zhǔn)確的再分期至關(guān)重要。本研究顯示，經(jīng)直腸腔內(nèi)SWE通過Emax值判斷新輔助治療后直腸癌T分期的準(zhǔn)確性較常規(guī)ERUS有所改善，有助于為臨床治療方案制定提供依據(jù)。

圖2 經(jīng)直腸腔內(nèi)剪切波彈性成像。2A：62歲男性，療前經(jīng)ERUS和MR診斷為T3期直腸癌。經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲示直腸中下段全周增厚，病變長4.8 cm，厚1.3 cm，剪切波彈性成像測量楊氏模量Emax值為83.0 kPa。2B：新輔助放化療后，病灶較前縮小，ERUS示直腸中下段腸壁局限性增厚，病變長1.7 cm，厚1.1 cm，剪切波彈性成像測量楊氏模量Emax值為94.0 kPa。手術(shù)病理分期為ypT3N0

SWE已成功應(yīng)用于肝臟、乳腺、甲狀腺、肌骨和前列腺，但是目前SWE在直腸癌診斷及療效評(píng)估方面尚處于初步應(yīng)用階段，相關(guān)報(bào)道不多。有文獻(xiàn)報(bào)道，放化療后直腸癌病灶的硬度較放化療前降低，且放化療后病理分期為T3～4期的病灶硬度高于T1～2期的病灶[13]。叢悅等[14]、仲光熙等[15]對(duì)新輔助放化療后直腸癌進(jìn)行壓迫式彈性成像，以應(yīng)變比值或應(yīng)變比值降幅判斷放化療后病灶局限于腸壁內(nèi)（T0-2期）的準(zhǔn)確性為69.0%～70.1%。而常規(guī)ERUS準(zhǔn)確性僅為45%～58.5%。但壓迫式彈性成像只能通過計(jì)算病灶與周圍組織的應(yīng)變比值來反映病灶的相對(duì)硬度，放療后病灶周圍組織硬度增加，會(huì)影響對(duì)病灶硬度的判斷；同時(shí)，測量時(shí)需手動(dòng)施壓也會(huì)帶來一定誤差。經(jīng)直腸腔內(nèi)剪切波成像是一種新型彈性成像技術(shù)，通過直接測量剪切波速度獲得病灶的彈性絕對(duì)值。同時(shí)，它不需操作者手動(dòng)加壓，本研究通過耦合劑充盈法經(jīng)直腸超聲檢查保證了這一點(diǎn)，避免了人為影響帶來的偽像和誤差。

本組病例中，新輔助放化療后的病灶Emax平均值較治療前顯著下降，放化療后大部分病灶的硬度降低，與既往研究結(jié)果一致[13-15]。直腸癌病灶經(jīng)過放化療后，其病理鏡下改變主要為腫瘤細(xì)胞的壞死，伴有淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞的浸潤和病灶周圍的結(jié)締組織增生[16]。這一病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化可引起病灶物理特性變化，導(dǎo)致硬度發(fā)生明顯改變。10.5%的患者Emax值較療前輕度升高，手術(shù)病理顯示病灶浸潤至腸壁外，與療前相比T分期未降期，推測Emax值輕度升高可能和病灶內(nèi)部纖維化有關(guān)。

在本研究中，ERUS判斷新輔助放化療后腫瘤浸潤深度的準(zhǔn)確性較低，為59.6%（34/57），和既往研究相符[5-7]。新輔助放化療后，腫瘤局限于腸壁內(nèi)者（ypT0-2）28例，常規(guī)ERUS準(zhǔn)確分期僅11例，過高分期15例，其中10例誤判為uT3期。其原因可能是放化療后纖維組織取代腫瘤，突破肌層或漿膜層，而灰階超聲不能分辨纖維組織和腫瘤病灶，因而誤診為殘余腫瘤浸潤至腸周脂肪[17]。過低分期則是因?yàn)榉呕熀蟛糠植±挥袠O少的殘余腫瘤浸潤至肌層或黏膜層，在灰階超聲上難以發(fā)現(xiàn)。

在本組病例中，新輔助放化療后病理T分期越高，Emax值均值隨之升高。病灶的絕對(duì)彈性值增加可以反映殘余病變浸潤深度的增加，這為評(píng)估腫瘤浸潤深度上提供了新的維度上的信息。文獻(xiàn)報(bào)道，ERUS對(duì)新輔助治療后直腸癌進(jìn)行再分期時(shí)，尤以T1～T2期誤診率為高[2，18]。在本研究中，以放化療后病灶Emax值＜58 kPa診斷放化療后殘余病變局限于腸壁內(nèi)的敏感性為76.2%，特異性為86.4%，準(zhǔn)確性為78.9%，較ERUS有所改善。

新輔助放化療后，約15%～30%的患者可達(dá)到病理完全緩解。有學(xué)者建議對(duì)于達(dá)到病理完全緩解的患者，可以進(jìn)入隨訪監(jiān)測期，而暫時(shí)不行直腸癌根治性手術(shù)。因此，評(píng)估有無完全緩解對(duì)于制定并及時(shí)調(diào)整治療方案具有重要的臨床意義。本組患者中，有13例新輔助放化療后達(dá)到完全緩解（ypT0N0），但ERUS僅準(zhǔn)確診斷7例，各有3例被誤判為T2期和T3期，正確率較低，與既往研究一致[19-20]。以放化療病灶Emax＜43 kPa診斷ypT0期的敏感性為100%，特異性為84.6%，準(zhǔn)確性為89.7%，提示彈性成像可以提高ERUS對(duì)新輔助治療后達(dá)到y(tǒng)pT0期的診斷準(zhǔn)確性，有助于為患者制定更精準(zhǔn)的治療方案。

本研究尚存在一定的局限性：第一，樣本量較小，還需在大樣本人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。第二，ERUS掃查范圍有限，無法顯示直腸上段腫瘤，患者選擇可能存在一定的偏倚。第三，對(duì)于緊鄰肛門的直腸癌，ERUS顯示欠佳，尤其對(duì)于新輔助放療后的患者，由于黏膜受損，可能會(huì)因疼痛而無法耐受檢查。

總之，本研究通過經(jīng)直腸腔內(nèi)SWE對(duì)直腸癌放化療后病灶硬度變化的評(píng)估，提示經(jīng)直腸腔內(nèi)SWE可提高常規(guī)ERUS對(duì)直腸癌新輔助放化療后T分期的準(zhǔn)確性，為臨床決策提供更多信息。