任艷榮 于 磊

1.內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內蒙古呼和浩特 010059；2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內科，內蒙古呼和浩特 010017

近幾年2 型糖尿?。═2DM）患病率不斷增加，目前發(fā)現(xiàn)大約40%的T2DM 患者將發(fā)展為糖尿病腎?。―N），是全球終末期腎?。‥SRD）大幅增加的最主要因素。全球現(xiàn)有300 多萬例患者正在接受ESRD 的治療,預計到2035 年將增加到500 多萬例患者[1]。因此，尋找新的治療糖尿病的藥物,延緩DN 的進展，是國內外的研究熱點。最近發(fā)現(xiàn)，鈉－葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）通過抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖，還通過降脂、降壓、降尿酸及減輕體重、鈉平衡和容量狀態(tài)、抑制氧化應激等多種機制延緩腎功能進展，受到了廣泛的關注。此外，SGLT-2i 介導的糖尿隨著血糖濃度和腎糖閾的降低而減少，單獨用藥不會發(fā)生低血糖風險。因此SGLT-2i 因其獨特的作用機制，成為治療T2DM 及DN 新的重要靶點藥物。因此，結合最新的相關研究，本文對SGLT-2i 在DN 患者中腎臟保護機制及安全性進行系統(tǒng)綜述。

1 SGLT-2i 的降糖機制

腎臟在維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用，健康腎臟每天濾過約160 g 的葡萄糖，其中約99%都通過近端腎小管重吸收，維持機體穩(wěn)定的空腹和餐后血糖水平[2]。近端腎小管重吸收葡萄糖是由鈉－葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT）1 和SGLT2 轉運體介導，其中約有90%的葡萄糖重吸收由SGLT2 介導，其余10%由SGLT1 介導[2]，而糖尿病患者腎小管細胞SGLT2 表達上調，使腎小管重吸收葡萄糖的能力增加，腎糖閾升高，血糖升高[3]。所以SGLT-2i 通過選擇性結合SGLT2 受體，抑制腎小管葡萄糖的重吸收，可以降低腎糖閾，增加尿糖排泄，達到明顯的降血糖目的。

2 SGLT-2i 改善腎臟預后的作用

對近幾年SGLT-2i 隨機對照試驗進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)[4]，SGLT-2i 顯著降低透析、移植或腎臟疾病死亡的相關風險（RR=0.67)，降低ESRD 風險（RR=0.65)，降低急性腎損傷風險（RR=0.75)，這些結果幾乎在所有的研究中均具有一致性。此外，最新的DAPA-CKD 研究[5]，探索SGLT-2i 在多個慢性腎臟病階段（包括糖尿病和非糖尿?。┲械挠行院桶踩缘呐R床試驗，結果證明在慢性腎臟疾?。–KD）患者中，無論是否患有T2DM，達格列凈均顯著降低了腎功能衰竭的風險，并減少了心血管死亡或心力衰竭住院治療的風險，這些結果為使用SGLT-2i 來預防T2DM 患者的腎臟進展提供了實質性證據(jù)。

3 SGLT-2i 保護腎臟的機制

糖尿病引起腎臟損害的原因非常復雜，主要是以血管病變?yōu)橹鳎送?，T2DM 患者往往合并高血壓、高血脂及肥胖等多種危險因素，加速了糖尿病腎病的進展，而以往的治療手段仍然有限。最新研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 可以通過多個途徑發(fā)揮對DN 患者的腎臟的保護作用[6]，如降低血糖、血壓、血脂、尿酸及減輕體重等多種指標，同時也可改善腎臟氧合和腎內炎癥，從而達到綜合治療的目的，進一步延緩腎功能的進展。

3.1 SGLT-2i 的降血糖作用

在T2DM 患者中，近端腎小管SGLT2 的表達上調，SGLT-2i 選擇性結合SGLT2 蛋白，抑制腎小管葡萄糖的重吸收，降低血糖水平[7]，達到保護腎臟的目的。Cherney 等[8]對2286 例T2DM 患者隨機服用恩格列凈或安慰劑進行為期24 周研究，結果發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，服用恩格列凈患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著降低，使HbA1c達標率顯著增加，并發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 具有更持久的降糖效果[7]。更為重要的發(fā)現(xiàn)是在血糖高基線水平下，SGLT-2i 的降血糖作用明顯增強，超過其他降糖藥物的效果[9]，但van Bommel 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當估算的腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73m2）時降糖效果不明顯。由于SGLT-2i 的作用方式不依賴于胰島素，較其他降糖藥物發(fā)生低血糖的風險低，對患有T2DM 且保留部分腎功能（eGFR＞30 mL/（min·1.73m2）的患者均有效，可以作為優(yōu)先選擇的治療方案。

3.2 SGLT-2i 的減重、降脂作用

肥胖是T2DM 的主要危險因素之一[11]，而Lee 等[12]發(fā)現(xiàn)，接受SGLT-2i 治療的患者體重減輕了1～3 kg，早期體重下降明顯，主要是肝糖原消耗及體液丟失引起，后期體重下降主要是由于皮下和內臟脂肪量的減少[13]。并且隨著SGLT-2i 介導的尿糖增加，血糖濃度下降，內源性葡萄糖的生成增加，組織葡萄糖處理減少，脂肪分解加速，脂肪氧化增加，酮體生成增多，腎臟燃料利用逐漸向脂肪底物轉移，酮體中β 羥基丁酸可以作為有效的能量底物，降低腎臟的氧耗；另一方面，β 羥基丁酸也作為內源性的生物小分子抑制氧化應激和炎癥反應來保護腎臟[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)在eGFR 降低的患者中，尿葡萄糖雖然減少，但仍會出現(xiàn)體重減輕[8]，可能存在其他的反饋途徑減輕體重，這可作為未來研究及應用的新方向。

3.3 SGLT-2i 的降壓、降尿酸作用

高血壓和高尿酸都是引起慢性腎臟病進展的重要危險因素。在降低血壓方面，接受SGLT-2i 治療后，收縮壓平均降低2.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓平均降低1.46 mmHg[15]，并且發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 可以降低24 小時動態(tài)血壓水平[16]。此外，SGLT-2i 還通過降低腎小球內壓力，潛在地延緩DN 患者的腎功能進展[17]。在降尿酸方面，對62 項臨床試驗進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2i 使血尿酸（PUA）降低35～45 μmol/L，而且在為期2 年的實驗過程中持續(xù)存在[18]。這可能是SGLT-2i 抑制了葡萄糖轉運蛋白（GLUT9b）的活性，減少尿酸鹽的重吸收，增加尿酸排泄，有助于減少DN患者的不良心血管事件和延緩慢性腎臟病的進展[19]。

3.4 SGLT-2i 對血流動力學的影響

隨著T2DM 患者腎臟進行性損傷，腎小球高濾過逐漸加重，并伴有尿蛋白增加。腎小球濾液中高水平的葡萄糖促使近端腎小管中SGLT2 和SGLT1 對葡萄糖和鈉的重吸收增加，到達遠端腎小管致密斑的鈉離子減少，激活致密斑感受器，使腎素釋放，進而激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAAS），導致腎小球高濾過。SGLT-2i 正是利用抑制鈉和葡萄糖在近端腎小管的重吸收作用，通過排鈉利尿作用降低患者的收縮壓和舒張壓，同時抑制RAAS 系統(tǒng)，減輕腎臟高濾過，進而保護腎臟[20]。此外，SGLT-2i 也可以改善全身鈉平衡和容量狀態(tài)，同時改善內皮功能和降低血管硬化程度[21]，對心腎起到保護的作用。

3.5 SGLT-2i 對氧化應激的影響

氧化應激引起離子通道和炎癥通路的改變，破壞細胞的穩(wěn)態(tài)，是糖尿病腎臟損傷的關鍵決定因素[22]。正常細胞通過維持高水平的自噬來維持其結構和功能的完整，而T2DM 患者的自噬驅動因子-沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)和AMP 激活的蛋白激酶受到顯著抑制，足細胞和腎小管細胞的自噬通量減少，增加其對腎臟損傷的易感性，實驗發(fā)現(xiàn)，增加自噬可改善腎病的病程，SGLT-2i 增強SIRT1 和缺氧誘導因子2 信號，增加糖尿病腎臟自噬和抑制炎癥和纖維化作用的基礎[23-24]，進一步保護腎臟免受損傷。

4 SGLT-2i 的安全性

SGLT-2i 會增加T2DM 患者泌尿生殖道感染風險，對于有嚴重反復泌尿生殖道感染病史的女性患者，應慎重考慮使用SGLT-2i[25-26]。此外，SGLT-2i 會增加糖尿病酮癥酸中毒大約2 倍的風險[27]，使用時要預防酮癥酸中毒。既往有研究發(fā)現(xiàn)[28]，SGLT-2i 組截肢事件發(fā)生率為2.0%，對照組截肢事件發(fā)生率為1.3%，但隨機效應模型顯示SGLT-2i 與截肢風險的增加沒有顯著的相關性。SGLT-2i 可能間接破壞鈣和磷的穩(wěn)態(tài)，導致骨密度降低，增加跌倒損傷的風險，目前僅在Canvas試驗中觀察到卡格列凈增加骨折風險（HR=1.26；95%CI：[1.04，1.52])[29]。但SGLT-2i 對糖尿病骨骼的真正長期影響尚不清楚，仍需進一步的研究以明確。Iskander 等[30]發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i 與急性腎損傷風險相關性小，這與之前的研究不同，但仍需更多的研究以證實。此外，研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 的臨床不良反應與劑量無關[31]。

5 總結與展望

綜上所述，SGLT-2i 是新型2 型糖尿病治療藥物，SGLT-2i 除了降糖作用外，還具有腎臟保護作用，特別是SGLT-2i 可以多通路的改善糖尿病患者腎臟預后。2020 年ADA 指南提出，無論血糖是否達標，合并CKD 的糖尿病患者均建議使用SGLT-2i 治療。正在進行的臨床試驗（包括非糖尿病腎病和1 型糖尿病患者）將最終確定SGLT2 抑制是否通過其他機制發(fā)揮腎臟保護作用，這將為臨床醫(yī)生提供更多有力證據(jù)，指導臨床工作。