李 姍，章 萍，廖應(yīng)熙，王曉丹，田稷馨，嚴海泓（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所，實驗血液學(xué)國家重點實驗室，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300020）

1 臨床資料

患兒，男性，4歲，主因“皮疹2年，腹部膨隆1年，血象異常4個月”于2019年11月19日首次入院，完善相關(guān)檢查，明確診斷為幼年型粒單核細胞白血病。2020年4月30日行造血干細胞移植，后予他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊預(yù)防移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）。2 d前患兒出現(xiàn)腹痛、腹瀉、排黃色稀水樣便，每天約10余次，無黏液膿血便，嘔吐3次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，現(xiàn)為進一步治療于2020年7月20日入我院。否認藥物、食物過敏史，有輸血史。無家族及遺傳病病史。入院查體：T 36.9 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 109/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。無貧血貌，有皮疹伴局部脫皮脫屑，訴輕微瘙癢，無疼痛。無黃染，無出血點，淺表淋巴結(jié)無腫大。咽部無充血，扁桃體無腫大。胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹部平坦，無壓痛及反跳痛，肝肋下未觸及。腹部平片示部分腸管略擴張、積氣。上腹CT示肝臟增大，膽囊壁增厚，升結(jié)腸管壁增厚、管腔內(nèi)氣液平面，多組小腸內(nèi)液體密度影，不除外腸梗阻。診斷：幼年型粒單核細胞白血病、移植物抗宿主反應(yīng)（皮膚）、腸梗阻（不全性）。

2020年7月21日予他克莫司注射液[安斯泰來制藥（中國）有限公司，規(guī)格：5 mg，批號：5A3438A]（1.25 mg，qd，ivgtt），磷酸蘆可替尼片（5 mg，qd）、甲潑尼龍片（8 mg，qd）聯(lián)合抗GVHD治療，予注射用伏立康唑（100 mg，q 12 h，ivgtt）預(yù)防真菌感染，復(fù)方磺胺甲唑片（400 mg，q 12 h）預(yù)防肺孢子菌肺炎，注射用蘭索拉唑（15 mg，qd，ivgtt）抑酸、保護腸黏膜，止瀉、補液等對癥支持治療。7月24日測得他克莫司血藥濃度39.16 ng·mL-1。7月25日臨床藥師建議他克莫司減量（0.35 mg，qd，ivgtt）并積極監(jiān)測血藥濃度。7月26日下午17時患兒突發(fā)神志不清、意識障礙、呼之不應(yīng)，給予測生命體征：P 150次·min-1，R 30次·min-1，BP 106/63 mm Hg，SaO293%。查體：神志不清，精神差，淺昏迷狀態(tài)，雙眼向右凝視，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)瞳孔對光反射遲鈍，頸抵抗（+），心律齊、未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，腹部稍脹，雙下肢微腫。立即予苯巴比妥鈉注射液（0.07 g，im）鎮(zhèn)靜。當(dāng)日19時患兒再發(fā)抽搐，表現(xiàn)為嘴角顫抖，雙眼凝視。急查頭顱CT未見異常，排除顱內(nèi)出血及梗死病灶，診斷為癲癇。予咪達唑侖注射液（2.5 mg，st，iv）鎮(zhèn)靜等對癥支持治療。鑒于患兒此時有生命危險，臨床藥師緊急摸索條件測出患兒此時他克莫司血藥濃度高達128.8 ng·mL-1，立即通知醫(yī)生監(jiān)測結(jié)果并建議停用他克莫司注射液、注射用蘭索拉唑、注射用伏立康唑，并予甘露醇注射液（50 mL，st，ivgtt）降顱壓等對癥支持治療?；純河?1時蘇醒。7月27日患兒精神好轉(zhuǎn)，測得他克莫司血藥濃度為3.96 ng·mL-1降至安全范圍。8月10日再次使用他克莫司注射液（0.25 mg，qd，ivgtt）抗GVHD治療，其血藥濃度為9.46 ng·mL-1，未再發(fā)生昏迷抽搐。8月24日患兒病情好轉(zhuǎn)，準予出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，對本患兒發(fā)生的不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性評價：1）該患兒既往無類似抽搐及頭部外傷史，無癲癇家族史。該患兒造血干細胞移植后未發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，連續(xù)輸注他克莫司注射液6 d出現(xiàn)癲癇，與用藥有時間相關(guān)性。2）他克莫司說明書記載有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的不良反應(yīng)；另有文獻[1-2]報道造血干細胞移植術(shù)后患者在他克莫司血藥濃度過高時出現(xiàn)癲癇，減量后自行消失。他克莫司致不良反應(yīng)的病例資料分析顯示41.8%涉及神經(jīng)系統(tǒng)毒性。3）患兒發(fā)生癲癇時他克莫司血藥濃度高達128.8 ng·mL-1，遠大于安全濃度。停藥并積極解救后他克莫司濃度降至3.96 ng·mL-1，患兒好轉(zhuǎn)，用藥與不良反應(yīng)具有劑量相關(guān)性。4）查閱同期使用的磷酸蘆可替尼片、甲潑尼龍片、復(fù)方磺胺甲唑片、注射用蘭索拉唑藥品說明書，均未提及癲癇的不良反應(yīng)。伏立康唑引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的概率較低，且主要表現(xiàn)為幻視、頭暈。采用Naranjo評估量表法評分為6分。綜上，本例患兒癲癇“很可能”由他克莫司濃度明顯升高所致。

2.2 神經(jīng)毒性原因分析

他克莫司為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），目前多個國際和國內(nèi)指南推薦他克莫司為腎移植、肝移植維持期的核心免疫抑制劑[3]。伴隨其在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)相關(guān)報道也逐漸增加。他克莫司致不良反應(yīng)的時間跨度較大，多分布在移植術(shù)后1周到3個月內(nèi)[2]。據(jù)最新統(tǒng)計，神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率約為6.6% ～ 41.8%[2,4-5]，最嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)包括可逆性后部腦病綜合征、譫妄、癲癇和昏迷。他克莫司產(chǎn)生神經(jīng)毒性的原因可能與星形膠質(zhì)細胞功能的改變、血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞和神經(jīng)遞質(zhì)清除有關(guān)[6]。他克莫司有較高的親脂性，可通過BBB，與BBB處星形膠質(zhì)細胞的細胞膜結(jié)合并進入細胞，導(dǎo)致BBB和白質(zhì)損傷[7]。有研究表明CNI毒性可能源于干擾線粒體功能，如減少能量產(chǎn)生、細胞鈣離子緩沖受損、蛋白酶和磷脂酶活化、一氧化氮合酶活化和自由基的生成，從而引發(fā)細胞凋亡[8-10]。

2.3 影響他克莫司血藥濃度的因素分析

影響他克莫司血藥濃度的因素很多，他克莫司血藥濃度/劑量比（concentration/dose，C/D）與CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性顯著相關(guān)，且CYP3A5的基因多態(tài)性是造成該藥藥代動力學(xué)個體差異的主要原因。研究[11]顯示CYP3A5*1/*1、*1/*3基因型腎移植受者的各時間段他克莫司C/D值均明顯低于*3/*3型受者，*1/*1基因型對他克莫司血藥濃度影響較大，給予相同初始劑量時，很難達到目標血藥濃度，從而導(dǎo)致藥物濃度過低，發(fā)生急性排斥反應(yīng)；而*3/*3型受者的血藥濃度則保持較高水平，代謝波動范圍較小，增加了藥物毒性的發(fā)生率。

他克莫司是P-糖蛋白的底物，主要經(jīng)CYP3A4/5酶代謝。器官移植術(shù)后患者通常使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道并發(fā)癥，兩藥聯(lián)用會導(dǎo)致他克莫司血藥濃度的波動。這可能與兩種藥物相互競爭CYP3A4代謝酶有關(guān)。當(dāng)患者的CYP2C19和CYP3A5同為慢代謝型時，他克莫司與奧美拉唑或蘭索拉唑聯(lián)用，血藥濃度均會明顯升高，而與雷貝拉唑聯(lián)用時則未觀察到明顯相互作用[12]。

伏立康唑通過抑制真菌中由細胞色素P450介導(dǎo)的14α-羊毛甾醇去甲基化，進而使細胞膜上的麥角甾醇缺失，影響其正常功能，造成真菌細胞死亡。他克莫司與伏立康唑經(jīng)過相同的藥物代謝酶，繼而導(dǎo)致他克莫司在肝內(nèi)消除障礙，造成體內(nèi)藥物蓄積。故上述2種藥物合用易造成伏立康唑的代謝速度發(fā)生變化、他克莫司血藥濃度過高等問題，引起不良反應(yīng)。徐濤等[13]對造血干細胞移植后患者聯(lián)用伏立康唑與他克莫司進行監(jiān)測，結(jié)果顯示他克莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度升高17.52%，伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度下降29.45%。

2.4 臨床應(yīng)用建議

2.4.1 血藥濃度監(jiān)測 歐洲共識會議對他克莫司的劑量最優(yōu)化規(guī)定為移植后l ～ 3個月的藥物全血濃度范圍為10 ～ 15 ng·mL-1，第二階段（移植后3 ～ 12個月）為8 ～ 12 ng·mL-1，之后為5 ～ 10 ng·mL-1。> 20 ng·mL-1則易產(chǎn)生劑量依賴性的藥品不良反應(yīng)[14]。研究結(jié)果顯示中國異基因移植受者個體間和個體內(nèi)他克莫司濃度差異較大。移植后3 ～ 4周靜脈滴注他克莫司濃度（Cv）值≥16.52 ng·mL-1，移植后5 ～ 6周口服他克莫司谷濃度（C0）值≥5.56 ng·mL-1，他克莫司峰濃度（C2）值≥7.83 ng·mL-1為最佳治療方案[15]。本案例中，患兒發(fā)生癲癇危及生命時，臨床藥師采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)，根據(jù)吸光度與濃度之間的關(guān)系緊急摸索條件準確測出患兒此時他克莫司血藥濃度為128.8 ng·mL-1，及時為臨床醫(yī)生明確診斷提供依據(jù)。

2.4.2 應(yīng)用他克莫司的注意事項 目前，他克莫司在預(yù)防GVHD方面廣泛應(yīng)用，同時也用于其他免疫性疾病的治療。臨床應(yīng)用時建議如下：1）若條件允許，可在使用他克莫司前進行基因檢測，注意基因多態(tài)性對血藥濃度的影響。2）關(guān)注影響他克莫司血藥濃度的相關(guān)因素如患者體重、肝腎功能、白蛋白、紅細胞比容、合并用藥等[16]。特別是與之存在相互作用的藥物如唑類抗真菌藥、質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、鹽酸小檗胺及五酯膠囊等，以及部分植物提取物如葡萄柚汁、大黃蒽醌類等，可引起他克莫司血藥濃度升高從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[5,12]。3）他克莫司血藥濃度個體差異大，治療窗窄，治療劑量與中毒劑量十分接近，因而對該藥進行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測和個體化劑量調(diào)整是十分必要的。建議將他克莫司的濃度維持在5 ～ 20 ng·mL-1[15]。4）在用藥療程較長時，注意觀察是否產(chǎn)生肝腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、心血管并發(fā)癥、膿腫和感染等。對于神經(jīng)毒性尚無特異性治療，常采取減少他克莫司給藥劑量或停藥改用環(huán)孢素替代治療，同時給予積極對癥治療，必要時行CT、MRI檢查。多數(shù)患者在調(diào)整用藥方案后神經(jīng)毒性癥狀均緩解。本案例提示在臨床用藥過程中，應(yīng)加強對患者的藥學(xué)監(jiān)護，優(yōu)化給藥方案，以降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，確?；颊哂盟幇踩行?。