崔海珍，王 華（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130033）

1 臨床資料

患者，男性，78歲，60 kg，因發(fā)作性抽搐2 d于2020年7月19日入院。既往病史：心肌梗死15年，未予特殊治療；左側(cè)肢體麻木，給予抗血栓治療。有青霉素過敏史，否認(rèn)食物過敏史。2 d前患者出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為上肢屈曲、下肢伸直，伴意識(shí)不清、舌咬傷，以“腦卒中后癲癇”收入我院。入院查體：T 36.5 ℃，P 58次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。實(shí)驗(yàn)室檢查：超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.89 ng·mL-1，肌紅蛋白224.8 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶37.0 U·L-1，肌酸激酶383.45 U·L-1，腦鈉肽580.00 pg·mL-1，同型半胱氨酸15.39 μmol·L-1。磁敏感加權(quán)成像示左側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉可見多發(fā)散在圓形低信號(hào)影，邊界清晰，相位圖呈高信號(hào)影；余腦實(shí)質(zhì)內(nèi)信號(hào)均勻，未見異常信號(hào)影。頭部核磁共振彌散加權(quán)成像未見明顯異常高信號(hào)影。頭部磁共振血管成像示左側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段較對(duì)側(cè)纖細(xì)；右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段局部似呈瘤樣凸起。24 h動(dòng)態(tài)腦電圖：左側(cè)額極、額、前顳區(qū)可見少量尖慢波、慢波發(fā)放。入院診斷：癲癇癥、腦梗死、冠狀動(dòng)脈性心臟病、心律失常、陣發(fā)性房顫。

患者入院當(dāng)日給予阿司匹林腸溶片（0.1 g，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗栓，阿托伐他汀鈣片（20 mg，qd）抗動(dòng)脈硬化，丙戊酸鈉緩釋片（0.5 g，bid）抗癲癇。7月24日查丙戊酸鈉谷濃度94.00 mg·L-1，無抽搐發(fā)作，7月24日患者出院，院外繼續(xù)抗栓、抗動(dòng)脈硬化、抗癲癇治療。

8月20日患者抽搐再次發(fā)作，每日發(fā)作約4次，自行調(diào)整丙戊酸鈉用量為2 g，bid，2 d后患者每日發(fā)作約10次。8月24日入院檢查：乳酸2.70 mmol·L-1，血氨43.00 μmol·L-1，同型半胱氨酸18.11 μmol·L-1。8月24日查丙戊酸鈉谷濃度129.18 mg·L-1，考慮為丙戊酸鈉過量致血氨及乳酸升高，立即停用丙戊酸鈉，給予醋酸灌腸降血氨治療，抗癲癇藥物調(diào)整為左乙拉西坦片（0.5 g，bid），奧卡西平片（0.3 g，qd）。8月25日復(fù)查血氨下降至29.00 μmol·L-1。8月26日復(fù)查丙戊酸鈉谷濃度為78.71 mg·L-1，8月27日患者狀態(tài)良好，癲癇未再發(fā)作，予以出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者血氨升高及頻發(fā)抽搐可能為丙戊酸鈉過量所致，原因如下：①患者既往無急性或慢性肝病史，住院期間肝功能指標(biāo)未見異常，不存在利尿劑相關(guān)的電解質(zhì)紊亂（如低鈉血癥、低鉀血癥）?；颊哳^顱CT平掃示右側(cè)額葉及右側(cè)顳枕葉腦梗死，腦白質(zhì)脫髓鞘，腦萎縮，與肝性腦病中頭部泛發(fā)性或局部腦水腫診斷不符。雖然患者血氨濃度升高，但不是診斷肝性腦病的必要條件[1]，因此排除肝性腦病。②丙戊酸相關(guān)性高氨血癥腦?。╲alproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE），有時(shí)不伴肝功能異常，臨床特征包括意識(shí)模糊、嗜睡、嘔吐及癲癇發(fā)作頻率增加，使用丙戊酸鈉后可能立即起病，或長(zhǎng)期治療下隱匿性起病。患者于7月17日開始使用丙戊酸鈉緩釋片，8月20日因抽搐再次發(fā)作自行增加丙戊酸鈉用量，8月22日癲癇頻繁發(fā)作，8月24日查血氨濃度升高，用藥與不良反應(yīng)發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)系。③根據(jù)丙戊酸鈉說明書，該藥可引起昏迷、嗜睡，藥物過量可引起癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[2-4]報(bào)道丙戊酸鈉可引起VHE，反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。④患者停用丙戊酸鈉，未停用其他藥物，經(jīng)降血氨及抗癲癇治療2 d后抽搐好轉(zhuǎn)。⑤大腦皮質(zhì)病灶、大面積腦梗死、神經(jīng)功能缺損評(píng)分等是腦卒中后癲癇樣發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。患者于8月24日入院臨床表現(xiàn)為癲癇頻發(fā)，頭部CT結(jié)果未見改變，腦電圖與患者腦梗死部位及發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)符合，排除了腦梗死面積增大導(dǎo)致腦部頻繁放電。卒中后晚期癲癇發(fā)作患者需長(zhǎng)期服用他汀類藥物[6]，同時(shí)患者因腦內(nèi)形成癲癇病灶需長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物。尚無證據(jù)表明阿托伐他汀鈣與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，也沒有阿托伐他汀鈣使癲癇癥狀加重的文獻(xiàn)報(bào)道。綜上本例患者癲癇頻繁發(fā)作可能與丙戊酸鈉相關(guān)。

2.2 發(fā)病機(jī)制

VHE是丙戊酸鈉長(zhǎng)期使用以及過量服用時(shí)常見的不良反應(yīng)。丙戊酸鈉所致高氨血癥的患病率為36.0%，其中43.2%的患者出現(xiàn)臨床癥狀[7]。丙戊酸鈉致高氨血癥的機(jī)制可能為丙戊酸抑制N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamate，NAG）合成酶的活性，使NAG合成減少。NAG減少導(dǎo)致氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl phosphate synthetase-Ⅰ，CPS-Ⅰ）的活性被抑制，從而干擾尿素循環(huán)。另一種機(jī)制為丙戊酸通過ω-氧化代謝，合成2-丙基-4-戊烯酸，此代謝物損害CPS-Ⅰ，干擾尿素循環(huán)[8]。典型的VHE表現(xiàn)為易怒、躁動(dòng)、嗜睡、昏迷、癲癇發(fā)作、食欲不振、惡心和嘔吐等，但也可能與其他化合物有關(guān)[9]。丙戊酸鈉經(jīng)肝臟廣泛代謝，但研究發(fā)現(xiàn)診斷為VHE的患者肝功能可能正常，本例患者AST、ALT值均正常，這與文獻(xiàn)報(bào)道[10]一致。有文獻(xiàn)[11]結(jié)果顯示VHE患者血氨水平明顯升高（174±184）μmol·L-1，而丙戊酸鈉藥物濃度可升高也可正常，因此對(duì)于肝功能正常的患者可以通過血氨水平判斷。丙戊酸鈉誘發(fā)腦病是多因素的，研究[12]表明氨可通過血腦屏障提高腦組織中氨水平，少數(shù)患者即使血氨水平正?；蜉p微升高，但腦氨濃度仍可能很高，進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取而產(chǎn)生腦病，導(dǎo)致潛在的谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性神經(jīng)元損傷、腦水腫及癲癇發(fā)作。丙戊酸鈉常見不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、代謝異常等，少有癲癇加重的報(bào)道，大多數(shù)丙戊酸鈉誘發(fā)腦病的病例均與高氨血癥有關(guān)。此例患者自行加大丙戊酸鈉用量與血氨濃度升高有時(shí)間關(guān)系，其丙戊酸鈉濃度及血氨升高和腦電圖結(jié)果均支持VHE的診斷。

2.3 治療方法

VHE的主要治療方法是停藥，大多數(shù)患者在停藥后1 d至數(shù)天后完全恢復(fù)。左旋肉毒堿適用于昏迷、高氨血癥和丙戊酸鈉濃度高的患者，該藥與丙戊酸鈉結(jié)合減輕對(duì)尿素合成的抑制作用，從而降低血氨濃度[13-14]。乳果糖是肝性腦病的一線治療藥物，代謝物乙酸和乳酸可降低結(jié)腸pH值，干擾腸黏膜對(duì)谷氨酰胺的攝取，從而降低氨的合成和吸收[7]。血液透析是快速降低血氨水平的有效方法，用于快速改善意識(shí)和中毒性丙戊酸鈉高氨血癥的治療。本例患者在出現(xiàn)血氨升高、癲癇發(fā)作頻率增加后立即停用丙戊酸鈉，并給予醋酸灌腸降低血氨濃度，入院第二天血氨濃度恢復(fù)正常，癲癇未再發(fā)作。

綜上，在高氨性或血氨輕微改變的VHE患者中，早期診斷和及時(shí)對(duì)癥治療與臨床癥狀的緩解密切相關(guān)。測(cè)定丙戊酸鈉血藥濃度有助于臨床輔助治療。丙戊酸鈉大劑量服用時(shí)，可出現(xiàn)伴有肌張力低下的昏迷，臨床醫(yī)生通常懷疑是丙戊酸鈉過量致癲癇發(fā)作加重，易引起診斷延遲或誤診。因此，臨床藥師應(yīng)掌握特殊人群中的抗癲癇藥物不良反應(yīng)，對(duì)于任何接受丙戊酸鈉治療、感覺器官改變的患者，建議關(guān)注丙戊酸鈉腦病體征并及時(shí)處理，為患者用藥安全提供有力保障。