胡 蕾，來小丹

（1.重慶市人民醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400014；2.中國人民解放軍陸軍第九五八醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400020）

蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo Bufo Gar-garizansCantor或黑眶蟾蜍Bufo MelanostictusSchneider的耳后腺和皮膚腺的干燥分泌物，味辛，性溫，有毒，有解毒、止痛、開竅醒神功效，用于治療癰疽疔瘡、咽喉腫痛、中暑神昏、痧脹腹痛吐瀉［1］。蟾酥為我國傳統(tǒng)名貴中藥，是國家重點保護的二級野生藥材。近年來，蟾酥類藥物制劑臨床應(yīng)用廣泛，用于治療各種疼痛、心臟疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等［2］。蟾酥有效成分復(fù)雜，藥理活性多樣，以蟾酥為原料制成的各種藥物制劑可治療不同類型疾病。為此，從蟾酥已上市和未上市兩大類藥物劑型的品種、特點、藥理作用、實驗研究、臨床應(yīng)用等方面進行綜述，為其后續(xù)研究及臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 活性成分及藥理作用

蟾酥的主要化學(xué)成分［3-4］包括：1)蟾蜍內(nèi)酯類，如蟾毒靈、蟾毒它靈、蟾毒精、酯蟾毒精醇、蟾毒配基等，具有抗腫瘤、強心、麻醉、止痛、降壓、抗炎作用；2)甾醇類，如膽甾醇、β-谷甾醇、7α-羥基膽甾醇、菜油甾醇等；3)蟾毒色胺類，如蟾毒色胺、5-羥色胺、蟾毒丁酰胺、蟾毒綠啶、蟾蜍噻嚀、蟾蜍丁酸、蟾蜍吡嗪酰胺等，具有治療原發(fā)性肝癌、抑制淋巴細(xì)胞白血病、麻醉、止咳作用；4)其他類，如精氨酸、嗎啡、γ-氨基丁酸等。研究證實，蟾酥類物質(zhì)具有多種藥理活性［4-5］，如抗腫瘤、強心、抗炎、止痛等，廣泛用于治療惡性腫瘤、感染性疾病、止痛等。

2 劑型發(fā)展

2.1 概況

蟾酥類藥物制劑應(yīng)用廣泛，2015年版《中國藥典（一部）》收錄的17個成方制劑中均含有蟾酥［1］。檢索國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站已上市蟾酥類藥物，截至2020年4月30日；以“蟾酥”“藥物劑型”“藥理作用”“臨 床 應(yīng) 用”“Bufonis venenum”“Drug dosage form”“Pharmacological effects”“Clinical application”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫中未上市蟾酥類藥物，截至2020年5月31日。已上市劑型包括：1）口服劑型多為復(fù)方制劑，如六神丸、六應(yīng)丸、喉癥丸、六靈解毒丸、麝香保心丸、救心丸、華蟾素片、華蟾素膠囊、生力雄丸、肖金丹和梅花點舌丹等；2）注射劑型主要為單方制劑，如蟾酥注射液、華蟾素注射液等；3）外用劑型多為復(fù)方制劑，如蟾酥鎮(zhèn)痛凝膠膏、蟾酥錠、蟾酥鎮(zhèn)痛膏等。僅在實驗室研究階段的劑型包括：1）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑，如蟾酥透皮貼劑、蟾酥巴布膏劑、蟾酥搽劑、蟾酥涂膜劑等；2）緩控釋藥物系統(tǒng)制劑，蟾酥微球、蟾酥β-糊精包合物、蟾酥脂質(zhì)納米粒、蟾酥長循環(huán)納米粒等。

2.2 已上市劑型

2.2.1 口服劑型

六神丸、六應(yīng)丸、喉癥丸、六靈解毒丸等含有蟾酥的口服丸劑具有清熱解毒、消腫止痛功效，常用于治療咽喉腫痛、口苦咽干、咽炎、喉炎、扁桃體炎及一般瘡癤。高祥華［6］將急性扁桃體炎患者隨機分為試驗組（六神丸+抗生素）和對照組，結(jié)果試驗組患者的膿性分泌物消退時間、咽痛消失時間、退熱時間均明顯短于對照組。六神丸聯(lián)合抗生素治療急性扁桃體炎可快速改善臨床癥狀和體征，縮短病程，且安全性較高。孫建輝等［7］研究發(fā)現(xiàn)，六神丸對非感染性、感染性炎癥模型動物均有抑制作用，可能是通過降低炎性因子水平發(fā)揮其抗炎作用。

麝香保心丸、救心丸等品種具有益氣、活血、強心作用，常用于瘀血痹阻所致胸悶、胸痹、心痛、心肌缺血所致心絞痛等。最新的藥理學(xué)研究表明，麝香保心丸在保護心血管系統(tǒng)方面作用明顯［8］，可促進血管生成，改善炎癥，改善內(nèi)皮功能障礙，減輕血脂異常，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，及重塑心臟等。盧翠蓮［9］將94例老年冠心病患者分為對照組與治療組，各47例，對照組患者給予瑞舒伐他汀治療，治療組患者加用麝香保心丸治療，兩組療程均為12周。結(jié)果提示，麝香保心丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年冠心病療效良好，可改善血脂代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能紊亂，上調(diào)外周血microRNA-126表達(dá)，下調(diào)microRNA-137表達(dá)。有Meta分析顯示，麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性心肌梗死的療效優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療，且安全性較好［10］。

華蟾素是從蟾蜍干皮提取分離的藥物活性成分，主要包括蟾毒內(nèi)酰外酯類、吲哚生物堿類、多肽類等，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA損傷、調(diào)節(jié)免疫功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥及影響腫瘤代謝酶的活性等作用。華蟾素片、華蟾素膠囊目前用于肺癌、胃癌等多種中、晚期腫瘤的單獨及聯(lián)合放化療治療，同時還因其有增強免疫力等功效而被應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。李要軒等［11］利用華蟾素膠囊聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑化療治療晚期胃癌，結(jié)果提示，華蟾素膠囊具有提高療效、改善晚期胃癌患者生存質(zhì)量的作用。沈天白等［12］采用華蟾素膠囊治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示，華蟾素膠囊輔助治療原發(fā)性肝癌能有效保護肝細(xì)胞，改善免疫功能。

生力雄丸和梅花點舌丹也含有蟾酥組分，前者功效為補腎壯陽、益髓填精，用于腎精虧損、夜尿頻多等癥；后者具有清熱解毒、消炎止痛、增強免疫力等功效，用于治療咽喉腫痛、帶狀皰疹、口腔潰瘍等疾病，輔助抗腫瘤。有報道指出，使用梅花點舌丹治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，可使局部組織恢復(fù)正常機制，增加局部血運和抗病能力，起到促進潰瘍愈合、修復(fù)組織的功效［13］。張梅［14］用梅花點舌丹治療頭面部帶狀皰疹起效快，療程短，治愈率高，且能有效控制并發(fā)癥。

2.2.2 注射劑型

常用的注射劑型包括蟾酥注射液和華蟾素注射液，均為蟾酥單味制劑，是臨床應(yīng)用較廣的輔助抗腫瘤類中藥注射劑，具有抗腫瘤、增強機體免疫力等作用，用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌等。蟾酥注射液因其具有清熱解毒功效，用于急性、慢性化膿性感染。華蟾素注射液因其可解毒、消腫、止痛，用于治療中、晚期腫瘤慢性乙型肝炎等癥。滕曉弘等［15］將蟾酥注射液用于治療晚期惡性腫瘤，結(jié)果顯示，蟾酥注射液可改善患者的生活質(zhì)量，緩解疼痛。張佳潔［16］將蟾酥注射液用于治療晚期卵巢癌，療效確切，安全性較高。

2.2.3 外用劑型

外用蟾酥止痛作用明顯，古代多用于治療牙痛及外科術(shù)前麻醉，《外科大成》記載瓊酥膏用于癰疽、瘡瘍施刀前則不痛。目前已上市的蟾酥外用制劑有蟾酥鎮(zhèn)痛凝膠膏、蟾酥錠、蟾酥鎮(zhèn)痛膏等，該類制劑具有活血散結(jié)、消腫止痛作用，同時也用于緩解腫瘤疼痛。據(jù)報道，以蟾酥錠外敷治療晚期體表轉(zhuǎn)移破潰腫瘤，止痛效果優(yōu)于吲哚美辛直腸栓劑［17］?？谇豢茖Ⅲ杆种苿┯糜诎窝?、活髓牙去髓等的止痛，效果較好［18］。

2.3 新型蟾酥類藥物制劑

2.3.1 緩控釋給藥系統(tǒng)

近年來，由于蟾酥的毒副作用較明顯，故提取物類藥物的新型緩控釋制劑研究較多，如蟾酥納米粒、蟾酥微球、蟾酥脂質(zhì)體、蟾酥β-糊精包合物等。該類新型蟾酥制劑具有釋藥速率穩(wěn)定、毒副作用小等優(yōu)勢，但目前尚處于試驗研究階段，并未上市。HU等［19］制備的蟾酥提取物蟾毒靈聚醚酰亞胺納米粒粒徑均勻、穩(wěn)定性好，與蟾毒靈單體相比，蟾毒靈納米粒對結(jié)腸癌的抑制作用更顯著，延長了裸鼠存活時間。蔣杉杉等［20］采用擠出滾圓法制備蟾酥緩釋微丸，對其形態(tài)和體外釋放特性進行研究發(fā)現(xiàn)，隨著溶出時間的增加，蟾酥緩釋微丸飽和度下降，包衣膜損壞，藥物釋放曲線符合Higuchi方程，說明蟾酥緩釋微丸具有較好的緩釋效果。YUAN等［21］制備聚乙二醇(PEG)修飾的蟾毒靈長循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的溶解性，增強了藥物對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷性，延長了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，即半衰期，實現(xiàn)了長循環(huán)目的。曲功霖等［22］研究了蟾酥脂質(zhì)微球注射液對裸鼠荷人肝癌Hep G2、人食管癌EC9706、人結(jié)腸癌HCT-8和人胃癌BGC 803瘤株裸鼠腫瘤生長的抑制作用，其可抑制4種荷瘤裸鼠腫瘤細(xì)胞，并以抑制人肝癌Hep G2和人食管癌EC9706瘤株的生長作用最佳。蟾酥類藥物的緩控釋制劑具有良好的應(yīng)用開發(fā)前景，有助于發(fā)揮更佳的藥效，提高患者的順應(yīng)性。

2.3.2 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥是指將中藥制成各種合適的外用劑型施于皮膚（患處或相應(yīng)經(jīng)穴），通過皮膚吸收并作用于皮膚局部或進入體內(nèi)產(chǎn)生藥效，達(dá)到治療目的的給藥方法。蟾酥類經(jīng)皮給藥系統(tǒng)主要研發(fā)用于腫瘤等的止痛治療，有研究表明，蟾酥外用可通過皮膚被吸收，但通過皮膚的量較少。研究者期望找到一種載藥量大、釋藥符合零級釋放方程的蟾酥透皮給藥劑型。據(jù)報道，蟾酥類藥物透皮給藥制劑包括蟾酥透皮貼劑、蟾酥搽劑、蟾酥巴布劑、蟾酥涂膜劑等。史磊等［23］報道了高效液相色譜法測定蟾酥透皮貼劑中中華蟾酥毒基和酯蟾酥毒配基的含量和釋放度。吳曉放［24］研究了以蟾酥為主藥制成的涂膜劑治療初期癰疽瘡的療效，結(jié)果表明，蟾酥涂膜劑對炎癥早期癰疽瘡效果較好，治愈率較高。隨著現(xiàn)代藥物制劑新劑型和新技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)皮給藥的理論體系逐漸完善，劑型和技術(shù)改革也取得了明顯進步。蟾酥外用制劑的制備技術(shù)也在不斷發(fā)展，越來越多的學(xué)者將新的脈沖電流技術(shù)、超臨界萃取技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散、微乳化技術(shù)等逐步用于解決中藥外用制劑存在的載藥量過大、穩(wěn)定性不好、透皮吸收效果不佳等問題。

3 結(jié)語

蟾酥為傳統(tǒng)中藥材，具有抗腫瘤、強心、抗炎、止痛等多種藥理活性，臨床應(yīng)用廣泛，但毒性較大，主要中毒表現(xiàn)為上消化道炎癥、抽搐和呼吸停止先于心跳等［25-26］。蟾酥的新藥理作用及其作用機制原理的發(fā)現(xiàn)，能促進其臨床新適應(yīng)證的開發(fā)，制劑工藝的優(yōu)化可降低蟾酥的毒性、提高療效。目前，市售蟾酥制劑以傳統(tǒng)的丸劑、膏劑、注射劑等為主，新型蟾酥制劑如微球、納米粒等仍處于實驗室研究階段，離臨床應(yīng)用相距較遠(yuǎn)。由于蟾蜍野生資源日益減少，導(dǎo)致蟾酥供不應(yīng)求，研發(fā)新型蟾酥類制劑時應(yīng)在保持或提高藥效的前提下降低或消除其毒性，以保護中藥資源，更有利于其在臨床治療中科學(xué)、合理的應(yīng)用，以提高治療的安全性和有效性。