劉 冬，徐海燕

（重慶醫(yī)科大學附屬南川人民醫(yī)院藥劑科，重慶408400）

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢幬?，抗菌譜較廣，尤其是對侵襲性曲霉菌和對氟康唑耐藥的念珠菌所致感染療效較好［1］。伏立康唑已成為治療肺曲霉菌的首選藥物，易受患者體質(zhì)量、年齡、基因、基礎疾病和合并用藥等因素影響，導致個體間的療效和安全性差異［2］。本研究中通過介紹臨床藥師參與1例癲癇患者在侵襲性肺真菌感染時使用伏立康唑致血藥濃度異常降低的藥學實踐，為臨床藥師積極參與臨床治療，并結(jié)合自身專業(yè)特點為臨床提供個體化用藥建議、促進臨床合理用藥、建立標準化工作模式提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，50歲，身高162 cm，體質(zhì)量60 kg，體質(zhì)量指數(shù)22.86 kg/m2。以“8天前無明顯誘因咳嗽、咳痰”為主訴入院?；颊?年前因“濾泡型淋巴瘤”行手術(shù)治療，術(shù)后予R-FC化療方案（氟達拉濱50 mg+環(huán)磷酰胺0.3 g+利妥昔單抗10 mg）治療。8 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，偶咳少量黃白色黏痰，痰黏稠不易咳出，咳嗽與冷空氣及刺激性氣味等無明顯相關(guān)性，夜間及平臥時咳嗽癥狀加重，咳嗽劇烈且深呼吸時伴有胸痛，伴憋喘，活動后癥狀加重，無其他不適。收入醫(yī)院呼吸科治療。

入院體格檢查示，體溫37.8℃，心率78次/分，呼吸頻率19次/分，血壓124/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。頸部腋窩淋巴結(jié)可觸及腫大，雙肺呼吸活動度對稱，叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及細濕羅音，無胸膜摩擦音。血常規(guī)示，白細胞計數(shù)（WBC）1.16×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）0.48×109/L，生化常規(guī)C反應蛋白（CRP）44.17 mg/L。心電圖示，竇性心律；Ⅲ，AVF異常Q波。胸部CT示，右肺中葉病變，考慮淋巴瘤肺內(nèi)浸潤或感染性病可能；兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。臨床診斷為“肺部感染；濾泡型淋巴瘤；癲癇”。

2 治療經(jīng)過

第1日，給予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g、每8 h 1次，伏立康唑注射液200 mg、每12 h 1次，抗感染治療。

第5日，咳嗽伴咳痰，咳少量黃色痰，以干咳為主，咳嗽劇烈及深呼吸時伴有胸痛，仍然伴胸悶，活動后癥狀加重，最高體溫38.5℃。輔助檢查示，血清半乳甘露聚糖(GM)試驗為1.7（+）。臨床藥師參與該患者的藥物治療，建議監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度。結(jié)果伏立康唑血藥濃度為0.12μg/mL，建議將伏立康唑劑量調(diào)整為400 mg，每12 h 1次，醫(yī)師采納。

第8日，咳嗽較前加重且伴咳痰，咳少量黃色痰，以干咳為主，咳嗽劇烈及深呼吸時伴有胸痛，仍然伴胸悶，活動后癥狀加重，最高體溫38.7℃。臨床藥師建議再次監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，結(jié)果為0.16μg/mL；同時，建議檢測伏立康唑代謝相關(guān)基因，檢測結(jié)果示，患者為中間代謝型，與血藥濃度偏低相悖。臨床藥師追問患者其他用藥情況，自述既往有癲癇病史，目前自行口服卡馬西平片?？R西平與伏立康唑存在相互作用，故臨床藥師建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈，首劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，每日1次，醫(yī)師采納。

第11日，病情緩解，咳嗽次數(shù)減少，咳痰減輕，咳黃色黏痰，最高體溫38.1℃。

第18日，咳嗽、咳痰明顯減輕，咳少量黃白色痰，無其他特殊不適。復查胸部CT示，右肺中葉肺炎，縱隔內(nèi)及兩側(cè)腋窩見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

第21日，病情穩(wěn)定，癥狀與體征基本同前。停用亞胺培南西司他丁鈉，改用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合卡泊芬凈抗感染治療。

第24日，咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常，出院?；颊咧饕委熕幬锓桨敢妶D1。

圖1 住院期間患者主要治療藥物方案Fig.1 The main treatment drug plans for patients during hospitalization

3 藥學監(jiān)護要點

3.1 選用伏立康唑的合理性

《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第五次修訂版）》指出，侵襲性真菌病發(fā)生率≥10%的高危人群通過預防性抗真菌治療效果顯著，具有侵襲性真菌病高危因素的患者應行抗真菌預防治療。對于粒細胞缺乏化療患者，初級預防推薦抗真菌藥物方案為泊沙康唑每次200 mg、每日3次，氟康唑每次200～400 mg、每日1次，伊曲康唑每次200 mg、每日3次，伏立康唑每次4 mg/kg、每日3次，靜脈序貫口服［3］。該患者診斷為濾泡型淋巴瘤，長期化療，粒細胞處于持續(xù)缺乏狀態(tài)，入院時體質(zhì)量為60 kg，給予伏立康唑每次200 mg、每12 h 1次預防侵襲性真菌病，用藥合理?；颊哐錑M試驗結(jié)果為陽性，提示肺曲霉菌感染。2016美國感染病學會（IDSA）《曲霉菌病診治指南》推薦用于侵襲性曲霉病治療和預防藥物包括三唑類（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、兩性霉素B及脂質(zhì)體和棘白菌素類（米卡芬凈和卡泊芬凈），其中伏立康唑為侵襲性肺曲霉病首選治療藥物［2］。

3.2 伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測

《2018CPS實踐指南：伏立康唑個體化用藥》推薦對肝功能不全、CYP2C19基因突變、發(fā)生藥品不良反應、療效欠佳、重癥感染等患者（1 D-E，強推薦）進行血藥濃度監(jiān)測［4］。該患者入院后給予伏立康唑治療，效果欠佳，臨床藥師建議監(jiān)測其血藥濃度，醫(yī)師采納。監(jiān)測結(jié)果為0.12μg/mL（正常范圍為1.0～5.5μg/mL）［5］，偏低。臨床藥師建議將伏立康唑劑量增加到每次400 mg，每12 h 1次，醫(yī)師采納。但劑量增加3 d后，感染癥狀進一步加重，再次監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，監(jiān)測結(jié)果為0.16μg/mL，仍偏低。

3.3 伏立康唑的基因檢測

伏立康唑個體間差異的主要原因之一是基因代謝差異［6］。伏立康唑在人體內(nèi)80%通過細胞色素P450(CYP450)酶（主要為CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4）代謝，其中以CYP2C19多態(tài)性對藥物代謝影響最大［7-8］?？紤]到伏立康唑谷濃度受CYP2C19基因多態(tài)性影響明顯，且該患者伏立康唑劑量增加后，血藥濃度低于治療濃度，臨床藥師建議做基因檢測，醫(yī)師采納?；驒z測結(jié)果為中間代謝型，提示正常劑量時伏立康唑血藥濃度可能偏高，實際卻顯著偏低。

3.4 伏立康唑與卡馬西平的相互作用

通過臨床藥師追問發(fā)現(xiàn)，該患者既往有癲癇病史，一直自行服用卡馬西平?？R西平是P450CYP3A4和肝臟其他Ⅰ相、Ⅱ相酶系統(tǒng)的強效誘導劑，可顯著降低伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度，伏立康唑藥品說明書中明確禁止與卡馬西平合用。結(jié)合前述伏立康唑血藥濃度監(jiān)測和基因檢測結(jié)果，臨床藥師建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈，首劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，每日1次，調(diào)整后臨床癥狀明顯改善［9］。

4 小結(jié)

治療侵襲性真菌感染時首先經(jīng)驗性選擇伏立康唑抗感染，但效果不佳。臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀、體征和相關(guān)檢查進行綜合分析，及時建議監(jiān)測伏立康唑血藥濃度與基因多態(tài)性，最終發(fā)現(xiàn)是卡馬西平與伏立康唑間的藥物相互作用導致正常劑量伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度顯著偏低，建議醫(yī)師調(diào)整治療方案，確保了患者的用藥安全。

綜上所述，臨床藥師應對可能會引起相互作用的藥物有全面了解，嚴格掌握藥物適應證和禁忌證，詳細了解患者的用藥過程，并實施藥學監(jiān)護，一旦發(fā)現(xiàn)相互作用，應及時提醒醫(yī)師調(diào)整用藥。