謝 欠，鄒 澤，李 娜

（重慶市黔江中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 409099）

塞來昔布為非甾體抗炎藥，可選擇性抑制環(huán)氧合酶2的活性，從而抑制前列腺素生成。與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥相比，其既有顯著的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，又有對消化道影響較小的優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛［1］。塞來昔布致皮疹臨床雖有報道，但一般癥狀較輕，停藥后可自行恢復(fù)，嚴(yán)重皮疹鮮有報道。塞來昔布致肝損害臨床較罕見，但可能危及生命，同時致多形性紅斑并肝損害的病例報道罕見，尤其是肝損害臨床癥狀不明顯，易被忽略。在此，分析醫(yī)院收治的1 例服用塞來昔布膠囊后導(dǎo)致多形性紅斑并肝損害患者的臨床資料，總結(jié)塞來昔布所致藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn)及監(jiān)護(hù)、干預(yù)要點(diǎn)，以提高其在臨床使用的安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，61 歲，因“全身紅斑、丘疹伴瘙癢 3 d，加重1 d”入院。入院前3 d，患者因背部疼痛于院外口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，批號為CM0105）止痛（每次 0.2 g，每日 1 次），首次服藥半天后，全身逐漸出現(xiàn)紅斑、丘疹，伴瘙癢，立即停藥，未予其他治療。入院前1 d，患者全身紅斑、丘疹逐漸增多，伴劇烈瘙癢，出現(xiàn)呼吸困難、喉頭梗阻，于2020 年5 月18 日至本院急診科就診，收入皮膚科住院治療。患者既往無明顯食物和藥物過敏史，入院前10 d 因“左肩袖肌腱炎”于我院行“左肩胛下肌肌間囊腫切除術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)尚可。

入院體格檢查示：體溫 37.8 ℃，脈搏 84 次 ／分，呼吸 20 次 ／分，血壓 135 ／67 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。面部、軀干、四肢散在大小不等紅斑，壓之褪色，紅斑上見粟粒至米粒大小丘疹，軀干皮疹部分融合成片，邊界模糊，對稱分布，部分呈虹膜狀損害，全身皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，心肺無異常，肝脾肋下未觸及。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）22.29 ×109／L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）91.2%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）9.42 mg ／L；肝功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）137 U ／L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）111 U ／L，堿性磷酸酶（ALP）113.5 U ／L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）114.3 U ／L；甲、乙、丙型肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性；腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血脂、血糖、心肌酶譜，以及心電圖、胸部X 線攝片等影像學(xué)檢查均未見明顯異常。入院診斷：多形性紅斑型藥疹；藥物性肝損害。

患者入院當(dāng)天即給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注抗炎，10%葡萄糖酸鈣注射液1 g+5%葡萄糖注射液100 mL 靜脈滴注及氯雷他定片10 mg、富馬酸酮替芬片1 mg 口服抗過敏（均每日1 次），外用止癢消炎水（每次 10 mL，每日 2 次）消炎、止癢，口服復(fù)方甘草酸苷片（每次50 mg，每日3 次）保肝。5 月20 日，患者訴面部劇烈瘙癢，局部皮疹搔抓后破潰滲液，復(fù)查血常規(guī)，WBC 15.39 ×109／L，NEU%78.3% ；復(fù)查肝功能，ALT 151.4 U ／L，AST 35.9 U ／L，ALP 112.9 U ／L，GGT 165 U ／L。遂調(diào)整糖皮質(zhì)激素為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，每日 1 次，其余治療同前。5 月 23 日，患者全身皮膚仍瘙癢不適，面部紅斑較前稍消退，面部皮膚破潰處開始結(jié)痂，軀干及四肢紅斑、丘疹色澤明顯變淡，繼續(xù)當(dāng)前治療。5 月25 日，患者面部、軀干及四肢紅斑、丘疹癥狀明顯減輕，右手肘仍見散在丘疹，復(fù)查血常規(guī)，WBC 8.65 ×109／L，NEU% 55.5% ，復(fù)查肝功能，ALT 78.6 U ／L，AST 21.9 U ／L，ALP 85.1 U ／L，GGT 96.5 U／L。遂停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、10%葡萄糖酸鈣注射液，其余治療同前。5 月27 日，患者皮膚瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，面部、軀干及四肢紅斑、丘疹已基本消退，皮溫正常，無新發(fā)皮疹。患者自覺恢復(fù)良好，強(qiáng)烈要求出院，囑其院外繼續(xù)保肝治療，2 周后復(fù)查肝功能。

2 討論

患者既往無明顯食物和藥物過敏史，5 月8 日于我院行手術(shù)前檢查肝功能未見異常；1 周后（5 月15 日）因背部疼痛服用塞來昔布止痛，服藥半天后全身逐漸出現(xiàn)紅斑、丘疹伴瘙癢，立即停藥；2 d 后（5 月 17 日）患者全身紅斑、丘疹逐漸增多，伴劇烈瘙癢，出現(xiàn)呼吸困難，喉頭梗阻；1 d 后（5 月 18 日）入院，體格檢查示面部、軀干、四肢散在大小不等紅斑，壓之褪色，紅斑上見粟粒至米粒大小丘疹，軀干皮疹部分融合成片，邊界模糊，對稱分布，部分呈虹膜狀損害，診斷為“多形性紅斑型藥疹”。肝功能指標(biāo)（ALT，AST，GGT）均明顯異常，提示肝損害。

可見，患者上述不良反應(yīng)的發(fā)生與服用塞來昔布存在明確的時間關(guān)聯(lián)性，且符合居宇峰［2］提出的“用藥后4 d 內(nèi)是塞來昔布不良反應(yīng)發(fā)生最集中的時間”這一結(jié)論。停用塞來昔布并予抗炎抗過敏和保肝治療后，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。參考世界衛(wèi)生組織-烏薩普拉監(jiān)測中心（WHO-UMC）建議使用的 Karch 和 Lasagna 評價方法［3］判斷塞來昔布與不良反應(yīng)的因果關(guān)聯(lián)程度，考慮該患者發(fā)生全身多形性紅斑和肝損害“很可能”為塞來昔布所致。

塞來昔布致皮疹臨床雖有報道，但一般癥狀較輕，停藥后可自行恢復(fù)，由塞來昔布引起的嚴(yán)重皮疹鮮有報道。李潔等［4］報道了1 例15 歲鼻咽癌患者因咽部疼痛口服塞來昔布4 d 后全身出現(xiàn)紅斑、水皰伴瘙癢，經(jīng)住院治療14 d 后好轉(zhuǎn)。王麗偉等［5］整理分析國外有關(guān)塞來昔布不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道后指出，其不良反應(yīng)涉及胃腸道、心血管、皮膚及感染等，其中肝損害較罕見；MUKTHINUTHALAPATI 等［6］指出，塞來昔布致藥物性肝損害罕見，且可能危及生命，塞來昔布和磺胺類藥物引起的肝損害有許多相同的臨床特征，如潛伏期短、有免疫超敏反應(yīng)和伴其他器官功能障礙等。

塞來昔布致多形性紅斑并肝損害的病例報道罕見，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和PubMed 等數(shù)據(jù)庫，僅發(fā)現(xiàn)宋書儀［7］于 2003 年報道了 1 例。本例塞來昔布所致全身多形性紅斑并肝損害，導(dǎo)致患者住院治療10 d，藥品不良反應(yīng)類型判定為“嚴(yán)重型”。另外，本例塞來昔布所致肝損害相關(guān)臨床癥狀不明顯，僅因全身多形性紅斑停藥，入院后肝功能檢查才發(fā)現(xiàn)ALT，AST，GGT 水平均明顯升高，易被臨床忽略。因此，醫(yī)師在開具塞來昔布時要警惕其可能致命的藥疹風(fēng)險和肝毒性風(fēng)險，并在用藥期間注意監(jiān)測其皮膚情況，一旦出現(xiàn)皮疹，應(yīng)警惕為塞來昔布所致不良反應(yīng)，立即停藥并予對癥支持治療。同時，應(yīng)密切監(jiān)測患者使用塞來昔布前后的肝功能指標(biāo)水平，考慮塞來昔布所致藥物性肝損害時，應(yīng)及時停藥，避免肝損害進(jìn)一步加重。