王蘇弘,張璐瑤,楊茂光,王麗娟,蔡寒青

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長春130041)

維生素D對(duì)機(jī)體鈣磷代謝、細(xì)胞生長和分化方面具有十分重要的作用。近幾十年來研究證實(shí)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等生物過程均有維生素D的參與。機(jī)體幾乎所有細(xì)胞均具有維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)，如：心肌細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，維生素D通過與VDR結(jié)合，在機(jī)體中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。維生素D介導(dǎo)了多種疾病的發(fā)病。大量研究證實(shí)，維生素D在糖代謝疾病的發(fā)病中具有重要作用。維生素D對(duì)胰島β細(xì)胞還有保護(hù)作用，是胰島β細(xì)胞的保護(hù)因子之一，對(duì)機(jī)體血糖平衡和胰島素的合成分泌過程具有重要作用。

1 維生素D概述

維生素D是一種微量營養(yǎng)素，在維持機(jī)體無機(jī)物平衡和調(diào)節(jié)骨代謝中不可或缺。維生素D通過促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收、從骨中動(dòng)員鈣和增加腎鈣重吸收增加血鈣水平。機(jī)體可自主合成維生素D，皮膚組織中的7-脫氫膽固醇受紫外線催化生成維生素D[1]。無論維生素D是來源于飲食還是光化學(xué)作用，都必須經(jīng)過兩次羥基化過程兩次以產(chǎn)生活性最高的1,25(OH)2D3。血液中的維生素D3主要與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。第一步，在肝臟中25-羥化酶的催化下，維生素D3經(jīng)羥化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D3(25-OH-D3)。25-OH-D3為血液、肝臟維生素D3的主要儲(chǔ)存形式。第二步，25-OH-D3經(jīng)腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體1-α羥化酶系(包括細(xì)胞色素P450氧化酶、鐵硫蛋白等)催化轉(zhuǎn)化為活性1,25-雙羥基維生素D3(1,25 (OH)2D3)；1,25 (OH)2D3在體內(nèi)通過與VDR結(jié)合參與多種生理過程[2]。

2 維生素D影響胰島細(xì)胞功能可能的機(jī)制

維生素D在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其對(duì)胰島β細(xì)胞的作用機(jī)制尚未明確，可能通過改善胰島β細(xì)胞功能與發(fā)育、改善胰島素抵抗及VDR基因相關(guān)性等影響糖尿病的發(fā)生。1,25 (OH)2D3為維生素D的生物活性形式，可與VDR結(jié)合調(diào)節(jié)機(jī)體多種生理過程。T2DM發(fā)病主要是由于胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗，維生素D可改善胰島β細(xì)胞的功能，如抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，并且通過抑制胰島α細(xì)胞功能，降低機(jī)體血糖水平。

2.1 維生素D與胰島細(xì)胞功能

VDR廣泛分布于機(jī)體各個(gè)細(xì)胞、器官中。在胰島β細(xì)胞中，維生素D可調(diào)節(jié)VDR數(shù)量或維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(DPB)水平，改善機(jī)體胰島素水平[3]。Morró[4]等人進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明在健康的胰島中，VDR的表達(dá)受葡萄糖的調(diào)節(jié)，而在TIDM和T2DM小鼠模型中，胰島的VDR表達(dá)均有所下降，因此持續(xù)的細(xì)胞VDR水平可以保持細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞功能，并預(yù)防糖尿病。維生素D攝入不足可降低糖負(fù)荷對(duì)胰島素分泌的刺激作用，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D后，胰島素的分泌可恢復(fù)至正常狀態(tài)[5]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[6]，T2DM患者每日服用0.5 μg的骨化三醇，12周后試驗(yàn)組患者空腹血糖與對(duì)照組對(duì)比顯著降低，且對(duì)試驗(yàn)組患者實(shí)施穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)評(píng)估結(jié)果表明，胰島β細(xì)胞功能優(yōu)于對(duì)照組。1,25 (OH)2D3水平可作為評(píng)價(jià)胰島功能的獨(dú)立檢測指標(biāo)之一[7]。關(guān)于ob/ob糖尿病大鼠研究表明[8]，維生素D攝入不足可抑制胰島素的分泌，而適當(dāng)補(bǔ)充維生素D后胰島分泌功能顯著改善，可調(diào)控機(jī)體血糖恢復(fù)正常。炎癥因子可增加胰島β細(xì)胞Fas/FasL蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。有研究表明[9]，維生素D能夠降低抗炎癥因子的Fas/FasL蛋白的表達(dá)，還可促進(jìn)胰腺組織中A20蛋白的合成分泌[10]。此外，維生素D還可激活胰島β細(xì)胞L型鈣通道，改善胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的分泌[11]。若機(jī)體維生素D攝入不足或代謝過多時(shí)，胰島細(xì)胞內(nèi)DBP含量升高，但對(duì)于胰島β細(xì)胞分泌功能的刺激作用較低，但可刺激胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，引起機(jī)體血糖水平升高[12]。Bernal-Mizrachi[13]對(duì)維生素D缺乏的小鼠胰島細(xì)胞離體培養(yǎng)，給予10 mmol/L的精氨酸或低血糖(<1.7 mmol/L)培養(yǎng)，結(jié)果表明胰島素分泌量顯著降低，胰高血糖素分泌量增加，在培養(yǎng)液中適當(dāng)添加1,25 (OH)2D3后胰島素、胰高血糖素分泌量恢復(fù)正常水平，這一結(jié)果表明，維生素D缺乏可降低胰島β細(xì)胞功能，胰島素分泌量減少。維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面也具有重要作用，可促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞因子間的轉(zhuǎn)換，升高IL-4、IL-10因子水平，降低IFN-γ、IL-2、IL-12因子水平[14]，起到降低細(xì)胞免疫功能，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的殺傷作用。

2.2 維生素D與胰島素敏感性和胰島素抵抗

維生素D可通過多個(gè)途徑對(duì)胰島素敏感性進(jìn)行調(diào)節(jié)。1,25(OH)2D3可與骨骼肌細(xì)胞表面的微囊蛋白1(caveolon-1)結(jié)合發(fā)揮作用；維生素D缺乏可降低caveolon-1基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，從而破壞糖調(diào)節(jié)途徑及胰島素抵抗(IR)。此外，維生素D可對(duì)過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPAR δ)及胰島素受體基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)胰島素受體的敏感性。細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平改變可干擾胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，維生素D可對(duì)鈣通道進(jìn)行調(diào)節(jié)而間接抑制胰島素受體敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗現(xiàn)象的出現(xiàn)。炎癥因子也可降低胰島素受體敏感性，適當(dāng)增加維生素D攝入量可抑制炎癥因子對(duì)胰島素受體功能的影響。

胰島素敏感性也受炎癥因子的干擾，維持正常水平的維生素D可抑制炎癥因子的表達(dá)，從而抑制炎癥因子對(duì)胰島素敏感性的影響，維生素D可抑制胰島素抵抗的發(fā)生。研究表明[15]，1,25(OH)2D3可抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)的表達(dá)，且還可抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞，降低外周組織的胰島素抵抗。有人[16]通過對(duì)126例糖耐量正常人群進(jìn)行調(diào)查表明，1,25(OH)2D3水平與胰島素抵抗的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這一結(jié)果表明維生素D不足的人群胰島素抵抗及發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較高，Al-Hazmi[17]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣表明，25-(OH)維生素D水平與T2DM呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)。雖然國外臨床研究結(jié)果表明維生素D攝入量與胰島素抵抗發(fā)生密切相關(guān)，維生素?cái)z入不足的人群糖代謝性疾病患病率更高，但國內(nèi)有部分研究結(jié)果卻與之相反。對(duì)中國人群進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)[18]，維生素D缺乏與胰島素抵抗并無直接關(guān)系，人群補(bǔ)充25(OH)2D3和1,25(OH)2D3對(duì)胰島素抵抗并無明顯改善作用；分析其原因可能是由于1,25(OH)2D3攝入不足為導(dǎo)致IR發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，適當(dāng)增加維生素D攝入量可改善IR，但在正常水平下補(bǔ)充1,25(OH)2D3對(duì)IR改善并無明顯作用。AGEs為蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)的非酶糖基化產(chǎn)物，在胰島素抵抗的人群中可出現(xiàn)AGEs水平增加。馮燕等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IR與AGEs呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，AGEs可能在T2DM患者體內(nèi)通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增加各種應(yīng)激激酶的活性，從而導(dǎo)致IR出現(xiàn)，且AGEs是IR發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。也有研究表明，維生素D具有抑制腎素-血管緊張素(renin-angiotensinsystem，RAS)系統(tǒng)的作用[20]，維生素D可抑制腎素的基因的表達(dá)[21]，維生素D缺乏腎素血管緊張素Ⅱ表達(dá)增加，并且RAS系統(tǒng)的激活可參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而引起或加重IR。

維生素D水平對(duì)IR的改善無論是通過增加胰島素受體數(shù)量還是對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外鈣離子濃度調(diào)節(jié)，均可發(fā)揮作用。

2.3 維生素D受體(VDR)基因多態(tài)性與胰島功能

VDR為核受體超家族中的一種，為受配體活化轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體細(xì)胞中廣泛存在，通過與1,25(OH)2D3特異性結(jié)合形成異二聚體(與維甲酸X受體)，與DNA結(jié)合區(qū)上的維生素D順式反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。研究顯示[22]，VDR基因多態(tài)性可影響T2DM的發(fā)病。VDR是屬于核受體超家族的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，可通過納摩爾濃度的小親脂分子進(jìn)行激活?，F(xiàn)階段有關(guān)VDR基因多態(tài)性與胰島功能研究較少，并且結(jié)果也并不相同。當(dāng)前研究認(rèn)為VDR基因主要有Fork I、Taq I、BsmI和Apa I位點(diǎn)基因[23-28]；造成上述不同的原因可能是由于人群選擇存在差異有關(guān)。有人[29]對(duì)VDR基因變異小鼠(MVDR)和正常小鼠(WT)進(jìn)行研究，結(jié)果表明MVDR糖負(fù)荷實(shí)驗(yàn)后血糖水平增加明顯，胰島素分泌量相比于WT小鼠減少60%。上述結(jié)果均不同程度表明，存在多種基因調(diào)控VDR，進(jìn)而影響胰島素的分泌，直接或間接促成糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。

2.4 維生素D和胰島發(fā)育

最新的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺干細(xì)胞定向分化為治療糖尿病的替代治療方法，但是由于現(xiàn)階段技術(shù)尚未成熟，還存在較多的缺點(diǎn)，如：操作過程過于復(fù)雜，耗時(shí)且成本高昂等；因此，應(yīng)該開發(fā)出成熟的胰島β細(xì)胞增殖、分化和成熟的替代方案[30]。有研究提取人類胎兒胰腺組織胰腺干細(xì)胞(PPC)，PPC在采取雞尾酒培養(yǎng)時(shí)具有較高的增殖和分化能力；對(duì)該細(xì)胞分化過程中加入與人類胰腺細(xì)胞生長相關(guān)的激素或生長因子，例如：含有PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白2[31-32]、血管緊張素Ⅱ[33]以及維生素A和維生素D[34]。維生素A是公認(rèn)的胰島β細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子，維生素D可干擾胰島β細(xì)胞的功能，維生素A和維生素D主要通過RXR異二聚化途徑對(duì)胰島β細(xì)胞分化起調(diào)節(jié)作用[35-37]。有研究表明，在孕早期人類胎兒的PPC可表達(dá)VDR和RXR，且全反式維甲酸和鈣三醇對(duì)PPC的分化有較強(qiáng)的增強(qiáng)作用[38]；但仍需要進(jìn)一步研究闡明PPC的分化特性并闡明維生素A和維生素D在胰島發(fā)育和β細(xì)胞分化中的作用。已有的研究表明維生素A和維生素D在PPC分化過程中具有重要作用，因此可考慮開發(fā)糖尿病患者胰島樣細(xì)胞簇(ICC)的臨床治療方案。

3 結(jié)論

維生素D對(duì)腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可能具有抑制作用，對(duì)胰島β細(xì)胞功能可能具有促進(jìn)作用。但現(xiàn)階段該方面的研究數(shù)據(jù)較少，因此對(duì)于維生素D對(duì)胰腺功能的促進(jìn)作用有待進(jìn)行深入的研究和驗(yàn)證。去分化是胰島β-細(xì)胞功能異常的主要因素，維生素D可能對(duì)胰島β-細(xì)胞去分化具有重要的抑制作用，有可能被用作靶向治療的受體以降低T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)用于T2DM的治療。但仍需要更多的研究明確維生素D的作用機(jī)制和探討VDR靶向治療在T2DM中的有效性。