陳奕穎，付少杰，黃文潔，陳 志

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病科，吉林 長(zhǎng)春130021)

橋本甲狀腺炎(HT)是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，病因與自身免疫功能紊亂相關(guān)，部分患者可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。當(dāng)AITD伴有蛋白尿時(shí)稱為AITD腎病，其病理類型多為膜性腎病，伴IgA腎病(IgAN)報(bào)道不多，本文報(bào)道1例橋本甲狀腺炎伴IgA腎病的病例,以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 臨床資料

患者，男，44歲，主因“顏面及雙上肢水腫1月余”入院?；颊哂谌朐呵?個(gè)月無(wú)誘因出現(xiàn)顏面及雙上肢非凹陷性水腫，伴夜尿頻次增加，3次/晚，行相關(guān)檢查提示尿潛血3+，尿蛋白 3+,高倍鏡下尿紅細(xì)胞:29.7/HPF，血肌酐:101.6 μmol/I。病程中有頭暈、乏力、胸悶、氣短，無(wú)惡心嘔吐、腹痛腹瀉等。近3個(gè)月體重增加10 kg。既往史：高血壓病史1年，最高血壓180/120 mmHg，規(guī)律服用“苯磺酸氨氯地平”，目前血壓控制尚可。發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死數(shù)年。查體:體溫36.5℃，血壓115/87 mmHg，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，甲狀腺無(wú)腫大，心肺及腹部無(wú)明顯陽(yáng)性體征，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛。舌體肥大、增厚，顏面部、手部輕度非凹陷性水腫。

肌酐129.1 μmol/L，eGFR 57.65 ml/min；尿蛋白(PRO) 2+，尿紅細(xì)胞 6.7/HPF；24 h尿蛋白 250 mg/24 h，24 h尿微量白蛋白132.09 mg/24 h；IgA：3.97 g/L，IgM：1.28 g/L，IgG：8.87 g/L；甲功：促甲狀腺激素(TSH) 86.671 uIU/mL，游離T3(FT3)<1.64 pmol/L，游離T4(FT4)<5.15 pmol/L，總T3(TT3)<0.61 nmol/L，總T4(TT4)<0.91 nmol/L，甲狀腺球蛋白抗體(A-Tg)38.73 IU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO) >1000.00 IU/mL；骨鈣素 10.04 ng/mL；膽固醇6.62 mmol/L,甘油三酯4.72 mmol/L,低密度脂蛋白4.10 mmol/L;血補(bǔ)體、自身相關(guān)抗體、抗基底膜抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。泌尿系超聲：左腎大小107 mm×51 mm，右腎大小108 mm×50 mm，雙腎大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，雙腎腎竇無(wú)分離，輸尿管無(wú)擴(kuò)張。 膀胱充盈良好，未見異常回聲。腎動(dòng)態(tài)顯像：GFR:64.88 ml/min,左腎35.55 ml/min 右腎29.32 ml/min，雙腎血流灌注及功能稍差。雙腎動(dòng)脈系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)：雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，雙腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)未見明顯狹窄聲像。甲狀腺超聲：甲狀腺無(wú)增大，腺體回聲減低、增粗，分布欠均勻，血流信號(hào)未見明顯增多。心臟超聲：心包腔少量積液。關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)股骨頭無(wú)菌性壞死。腎活檢：光鏡可見29個(gè)腎小球，其中6個(gè)球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫輕度增生，節(jié)段性增生中度加重，1個(gè)腎小球見節(jié)段性硬化伴球囊黏連，腎小球基底膜節(jié)段性輕微增厚，腎小球內(nèi)未見明確嗜復(fù)紅蛋白沉積和明顯炎細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，小灶狀輕度腎小管萎縮。腎間質(zhì)小灶狀少量淋巴、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)伴輕度纖維化。部分小動(dòng)脈管壁輕度纖維性增厚。剛果紅特殊染色:陰性。冰凍切片見腎小球11 個(gè)，3個(gè)硬化。甲狀腺球蛋白(Tg)免疫組化:腎小球內(nèi)陰性，少部分腎小管內(nèi)管型呈弱陽(yáng)性。免疫熒光:腎小球11 個(gè)，IgA(++++)、IgM(+)、IgG(-)、C3(++)、 C4(-)、 Clq(-)、 F(-)， Kappa(+/-)，Lambda(++)沿系膜區(qū)團(tuán)塊狀沉積。診斷:符合局灶增生型IgA腎病(Lee 分級(jí):符合Ⅲ級(jí)IgA腎病)(0xford分型：M1E0S1T0-C0)。

綜上所述診斷為慢性腎小球腎炎，局灶增生型lgA腎病，高血壓病3級(jí)，橋本甲狀腺炎,血脂異常(高甘油三酯、高膽固醇、高低密度脂蛋白膽固醇血癥)，雙側(cè)股骨頭壞死?？紤]不排除腎臟病變與橋本甲狀腺炎有關(guān)，暫不考慮加用激素治療，給予優(yōu)甲樂口服治療甲減，ARB 類藥物降壓、降蛋白尿和降脂治療。治療2個(gè)月后復(fù)查肌酐103.8 μmol/L，eGFR 74.52 ml/min，24 h尿蛋白量 0.32 g，尿RBC 1.2/HPF。4個(gè)月后復(fù)查TSH 0.068 uIU/mL,FT3 7.97 pmol/L,FT4 30.81 pmol/L；24 h尿蛋白量 0.178 g，尿RBC 0.8/HPF；肌酐 80.7 μmol/L，eGFR 101.03 ml/min。后多次復(fù)查尿蛋白和尿潛血陰性，監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能、甲狀腺功能均正常。

2 討論

IgA腎病(IgAN)是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是導(dǎo)致成年人終末期腎病的主要病因[1]。主要以IgA沉積在腎小球系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管袢伴腎小球系膜細(xì)胞增殖及系膜區(qū)基質(zhì)增多為特點(diǎn)。病理變化多樣，局灶增生性腎炎主要表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)輕度彌漫性增生，偶可見節(jié)段性硬化、新月體形成，并以微量蛋白尿?yàn)橹鳎I功能基本正常[2]。其中腎小球節(jié)段性硬化可加速腎功能下降[3]，且伴IgM沉積更容易造成腎小球硬化和腎小管粘連，加重蛋白尿程度[4]；同時(shí)C3沉積與系膜細(xì)胞增殖、球性硬化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮和細(xì)胞新月體的形成相關(guān),沉積程度越重,病人腎臟病理變化越重[5]。本例患者臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿伴鏡下血尿、腎功能減退，腎臟活檢免疫熒光IgM和C3陽(yáng)性，腎小球見節(jié)段性硬化、球囊黏連、輕度腎小管萎縮、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，與上述描述較為符合。

除原發(fā)性IgAN，繼發(fā)于全身系統(tǒng)性疾病的腎小球疾病也較為多見,約10%-30%的自身免疫甲狀腺疾病(AITD)合并腎臟損傷，表現(xiàn)為不同程度的eGFR降低、肌酐升高和蛋白尿[6-7]，甲狀腺相關(guān)蛋白染色陽(yáng)性能明確診斷。橋本甲狀腺炎(HT)是最常見的自身免疫甲狀腺疾病，以甲狀腺體積增大、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)異常升高、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[8]，約有20%-30%的患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退[9]。該例患者呈低甲狀腺素和高滴度甲狀腺抗體水平，免疫組化發(fā)現(xiàn)腎小管內(nèi)甲狀腺球蛋白(Tg)呈弱陽(yáng)性，并排除紫癜、乙肝相關(guān)性腎病、糖尿病腎病等繼發(fā)性腎臟病，且甲狀腺素替代治療后腎功能恢復(fù)，考慮AITD相關(guān)性腎病可能性大。AITD合并腎臟損害發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能的機(jī)制是：(1)Tg及TPO與相應(yīng)抗體結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物(IC)沉積在腎小球；(2)TPO和Tg作為致腎炎抗原沉積在腎小球后與相應(yīng)抗體結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物[10]；(3)甲狀腺相關(guān)抗體與腎小球固有抗原(如腎小球基底膜抗原等)相結(jié)合，在腎局部形成原位免疫復(fù)合物而導(dǎo)致腎臟損害[11]。另外,AITD和腎病的發(fā)生與進(jìn)展均與淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，在HT和IgAN 患者中均發(fā)現(xiàn)了類似的淋巴細(xì)胞致病作用[9]，故認(rèn)為AITD與IgAN存在共同的免疫致病途徑，促進(jìn)AITD相關(guān)性腎病的發(fā)生。

AITD相關(guān)性腎病患者血脂異常的概率較正常人顯著升高，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性高脂血癥是腎毒性的，可導(dǎo)致慢性進(jìn)行性腎小球硬化、腎小管間質(zhì)損傷和間質(zhì)纖維化[12]。同時(shí)脂質(zhì)沉積在腎動(dòng)脈造成腎動(dòng)脈狹窄，引起腎臟缺血并繼發(fā)腎性高血壓，引起腎損傷[10]。該患者甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯高于正常，雙腎血流灌注及功能稍差，活檢部分小動(dòng)脈管壁輕度纖維性增厚，入院后予以降脂治療，減輕腎損傷。

AITD相關(guān)性腎病患者骨代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)較大，一項(xiàng)對(duì)照研究證明血清25(OH)D水平與抗Tg抗體和抗TPO抗體水平呈負(fù)相關(guān)[13]，約60%的AITD患者維生素D缺乏[14]。并且甲狀腺激素(TH)減少可引起生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1減少,造成成骨障礙，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。慢性腎功能不全的患者1-25(OH)2D降低導(dǎo)致低鈣血癥，引起骨質(zhì)疏松、骨代謝異常[17]。本例患者骨鈣素降低、雙側(cè)股骨頭壞死，骨代謝異常，考慮不除外是由于AITD和IgAN繼發(fā)的骨質(zhì)破壞，需要在治療原發(fā)病的同時(shí)糾正異常骨代謝。

甲狀腺疾病與不同形式的腎臟疾病有關(guān)，最常見的是合并膜性腎病[18]，多表現(xiàn)為蛋白尿伴少量鏡下血尿，大多數(shù)患者無(wú)高血壓及腎功能損害，小管間質(zhì)損害較輕，甲狀腺激素替代治療后腎功能恢復(fù)。AITD伴IgA腎病的報(bào)道較少，故無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但可以明確的是首先應(yīng)針對(duì)AITD治療。之前有學(xué)者報(bào)道過Graves病伴IgA腎病的病例[19-20]，表現(xiàn)為大量蛋白尿，在應(yīng)用激素加免疫抑制劑治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常；本例患者表現(xiàn)為微量蛋白尿，在甲狀腺激素替代治療后腎功能恢復(fù)、尿蛋白轉(zhuǎn)陰。