賈晨虹，梁 平，張笑丹，單 彬，賈 佳，史學蓮（.河北省兒童醫(yī)院藥學部，河北 石家莊 0500；.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，河北 石家莊 0500；.河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 0500）

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。全世界每年新發(fā)肺癌患者約209.3萬人，死亡176.1萬人，而中國每年新發(fā)肺癌患者約78.1萬，死亡62.6萬[1]。肺癌中的小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性程度高、病情進展快、預后差、易復發(fā)的難治性癌癥。精準醫(yī)學的快速發(fā)展揭示了SCLC的分子生物學特征，故其診療可能會進入一個新的時代。目前已有研究顯示抗新生血管藥物、免疫治療等一定程度上提高了SCLC治療的療效，給患者帶來更多生存獲益[2-5]。新型抗腫瘤藥物發(fā)展日新月異，眾多臨床試驗開展廣泛，新的適應證不斷獲批，藥品說明書可能不足以提供足夠的用藥信息來進行個體化用藥方案的制定。因此本文就1例小細胞肺癌的老年患者應用帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼進行個體化用藥監(jiān)護，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，79歲，身高152 cm，體重60 kg，體表面積1.52 m2，體力狀況（performance status，PS）評分2分。因確診右肺小細胞肺癌2個月余，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移化療后約3周入院。組織病理及免疫組化結(jié)果為：AE1/3（+），TTF-1（+），P40（-），CD56（+），Syn（+），CgA（+），Ki-67（陽性細胞指數(shù)90%），小細胞癌。既往史：對破傷風免疫蛋白過敏，無食物過敏史。2019年5月29日行依托泊苷注射液（0.1 g，qd，ivgtt，d1- d3）單藥治療1周期。

入院查體：患者T 36.4 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 121/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），雙側(cè)頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動度差，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。余無明顯異常。肝功能結(jié)果回報：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.1 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67.5 U·L-1，白蛋白35.7 g·L-1；提示患者輕度肝功能損傷，營養(yǎng)狀況欠佳。腫瘤標志物結(jié)果回報：血清胃泌素釋放肽前體237.20 pg·mL-1，神經(jīng)元特異性烯醇化酶24.88 ng·mL-1。電解質(zhì)結(jié)果回報：Na+131.0 mmol·L-1。其余檢驗結(jié)果未見明顯異常。入院診斷：右肺小細胞肺癌Ⅳ期（TNM分期：T4N3M1b）、右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院完善相關(guān)檢查后，給予依諾肝素鈉注射液（4000 iu，qd，ih）預防深靜脈血栓?；颊哌M食較差，給予注射用雷貝拉唑鈉（20 mg，qd，ivgtt）抑酸護胃治療，同時給予保肝及中藥等輔助治療。入院第4天，給予氫化潑尼松注射液（10 mg，qd，iv）止吐、帕博利珠單抗（100 mg，q 21 d，ivgtt），根據(jù)患者情況及藥動學特點臨床藥師建議使用安羅替尼的最小劑量（8 mg，qd，po），連用2周，停藥1周。臨床藥師考慮到糖皮質(zhì)激素可能與帕博利珠單抗存在不良相互作用，建議停用氫化潑尼松注射液，患者進食情況改善，建議改用雷貝拉唑腸溶膠囊 （20 mg，qd）?；颊叻αγ黠@伴精神倦怠，建議增加甲狀腺功能基線檢查，以便后續(xù)監(jiān)測與帕博利珠單抗有關(guān)的免疫相關(guān)性甲狀腺炎。甲功七項結(jié)果未見明顯異常。入院第5天，患者食欲欠佳，睡眠欠佳，給予復方阿嗪米特腸溶片（2片，tid）和艾司唑侖片（1 mg，qd，睡前服用）。入院第7天，患者睡眠及飲食狀況有所改善，本周期治療結(jié)束，予以出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 藥物治療方案的制定

本例患者年齡79歲，體力狀況欠佳，已行單藥依托泊苷治療1周期，不能耐受化療的毒性作用而停止化療。對于廣泛期小細胞肺癌的老年患者應采用以全身治療為主以及根據(jù)患者情況制定個體化治療策略。因此，在患者年齡偏大，PS評分為2分的情況下，用藥安全和對治療的耐受性是臨床藥師首要考慮的因素。帕博利珠單抗作為一種程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑，在美國FDA獲批的適應證中包含轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌三線以上治療。臨床研究表明該藥用于小細胞肺癌三線以上及復發(fā)轉(zhuǎn)移的人群有較好的療效及安全性[6]。其不良事件發(fā)生率遠低于化療，且基于免疫治療藥物的長尾效應，對于晚期癌癥患者可能帶來長期的臨床益處[7-8]。2019版的CSCO肺癌指南對于小細胞肺癌三線及以上治療推薦安羅替尼，其二期臨床試驗顯示該藥對于需要三線及以上治療的患者有較好的生存獲益[9-10]。醫(yī)生與臨床藥師評估患者情況后，給出免疫治療藥物帕博利珠單抗聯(lián)合靶向藥物安羅替尼的治療方案。

患者既往化療過程中出現(xiàn)過嚴重的惡心嘔吐，可以預防性給予止吐藥物。帕博利珠單抗為輕微致吐藥物，鹽酸安羅替尼為低度-輕微致吐藥物[11]。建議使用單一止吐藥物，首推5-羥色胺受體3（5-HT3）拮抗劑，臨床藥師建議停用氫化潑尼松注射液，若出現(xiàn)惡心嘔吐再加用5-HT3拮抗劑類藥物。根據(jù)新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2019版），使用帕博利珠單抗前應避免使用全身性皮質(zhì)類固醇激素。因糖皮質(zhì)激素有免疫抑制的作用，而PD-1抑制劑可增強T細胞的殺傷作用，二者可能存在潛在的藥理性拮抗。針對這一問題，目前無正式的、前瞻性的研究結(jié)論。有回顧性分析提示：基線時使用類固醇激素，可能影響療效、降低生存獲益[12]。

3.2 個體化治療的藥學監(jiān)護

我國2015版藥典規(guī)定，60歲以上老年人用藥劑量約為成人劑量的3/4，本例患者年齡為79歲并伴有輕度的肝功能異常，臨床藥師應關(guān)注其用藥劑量是否需要調(diào)整。帕博利珠單抗為人源化人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，主要通過蛋白質(zhì)分解代謝在多個組織中消除，因此清除率不依賴于單個器官，肝功能異常不影響帕博利珠單抗的代謝[13-14]。由于抗體類藥物大分子無法穿過腎臟的腎小球膜，腎功能對其排泄的影響也十分有限[15]。因此，本例患者使用帕博利珠單抗時無需按照小分子藥物的代謝特點對給藥劑量進行調(diào)整。安羅替尼說明書提示：65歲以上或輕度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。但臨床藥師根據(jù)安羅替尼的藥動學研究的劑量爬坡試驗得知有些受試者在10 mg劑量下發(fā)展為3級高血壓[16]。安羅替尼的半衰期約為（96±17）h，其血藥濃度呈非劑量依賴性，連用2周停藥1周仍有藥物蓄積的可能。因此，從患者情況及個體化用藥出發(fā)，臨床藥師建議給予患者安羅替尼的最小劑量8 mg。

3.3 用藥安全的藥學監(jiān)護

皮膚毒性和胃腸道反應均為使用帕博利珠單抗和安羅替尼最常見的不良反應，出現(xiàn)輕度癥狀時可對癥處理。若出現(xiàn)嚴重的皮膚反應或腹瀉次數(shù)大于4次·d-1要考慮暫停用藥[17]。帕博利珠單抗可引起免疫相關(guān)性肺炎，發(fā)病率約為3.6%，且患者腫瘤病灶在肺部，應密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)呼吸困難、活動耐量下降及咳嗽等表現(xiàn)。高血壓為安羅替尼較常見的不良反應之一，用藥期間應每天監(jiān)測患者的血壓[18]。如果為1 ～ 2級高血壓應在醫(yī)生指導下服用降壓藥物。若出現(xiàn)3 ～ 4級高血壓應暫停用藥。帕博利珠單抗可能引起免疫相關(guān)性甲狀腺炎，但通常出現(xiàn)較慢[19]。安羅替尼常見的不良反應也包含甲狀腺功能異常，因此兩種藥物合用時，應密切監(jiān)測甲狀腺功能。

3.4 院外用藥及隨訪監(jiān)測

因高脂飲食會降低安羅替尼的生物利用度，建議低脂飲食。自行服用新增藥物之前應咨詢醫(yī)生或藥師，以免與安羅替尼發(fā)生不良的藥物相互作用[20]?；颊哐c偏低，可適當增加飲食中食鹽的攝入來提升血鈉?；颊甙椎鞍灼?，注意加強營養(yǎng)，增加優(yōu)質(zhì)蛋白攝入，改善營養(yǎng)狀況。每天監(jiān)測血壓，若出現(xiàn)血壓升高或頭痛、頭暈請及時就診；定期復查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)。4 ～ 6周復查甲狀腺功能[21]及尿常規(guī)，出現(xiàn)甲狀腺功能異常或尿蛋白應及時就診；若出現(xiàn)不明原因的肺炎、結(jié)腸炎等，請及時就診。

4 討論

免疫檢查點可在人體免疫系統(tǒng)中起保護作用，可避免T細胞過度激活而導致對正常健康組織的損傷。帕博利珠單抗屬于一種免疫檢查點抑制劑，可增強T細胞的免疫反應以發(fā)揮抗腫瘤作用。安羅替尼是一種口服新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有廣泛的抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用[22]。兩種藥物聯(lián)合應用，可通過不同的作用機制來發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床藥師在用藥經(jīng)驗較少的情況下，通過準確而全面的評估患者情況，查閱藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)及藥代動力學數(shù)據(jù)來制定和優(yōu)化患者的用藥方案成為一種可行的手段。同時，在惡性腫瘤納入慢病管理的背景下，對腫瘤患者的藥學監(jiān)護不僅包括在院期間的藥物治療，出院后的監(jiān)測隨訪與用藥教育對延長患者的生存期和提高生活質(zhì)量也有重要意義，用藥監(jiān)護應貫穿始終。隨著抗腫瘤藥物進入靶向治療和免疫治療時代，臨床藥師應該在保障患者用藥安全的基礎(chǔ)上讓個體化治療更加深入和具體。