吳宗青 伍桂雄

【摘要】慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是常見的疾病，但其發(fā)病率和死亡率都很高，對人類的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。COPD本質(zhì)上是慢性炎癥疾病，機(jī)體的炎癥介質(zhì)的變化，是測量慢性阻塞性肺疾病的急性加重期間（AECOPD）感染程度的重要指標(biāo)，特別是T細(xì)胞媒介的免疫炎癥反應(yīng)在AECOPD的發(fā)病過程中占據(jù)著重要的位置。AECOPD呼吸不全的患者病情進(jìn)展快，而且還有很大的死亡風(fēng)險。PCT是一個具有高度靈敏性和特異性的生物標(biāo)志物，對AECOPD的評估及預(yù)后的預(yù)測有著重要作用。研究機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞及PCT的變化特點(diǎn)對研究AECOPD的發(fā)生發(fā)展過程，尤其對判斷AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者病情的嚴(yán)重程度以及指導(dǎo)臨床用藥等方面具有重要的臨床意義，同時為臨床治療選擇提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;T淋巴細(xì)胞亞群;降鈣素原;呼吸衰竭

1.慢性阻塞性肺疾病急性加重與機(jī)體免疫系統(tǒng)的關(guān)系

1.1 感染與AECOPD的關(guān)系

機(jī)體可通過固有免疫屏障、細(xì)胞成分和獲得性免疫來達(dá)到抵抗呼吸道感染的發(fā)生。一般而言，針對細(xì)胞外感染的病原微生物感染，機(jī)體啟動先天性免疫防御機(jī)制，而針對細(xì)胞內(nèi)感染則啟動獲得性免疫機(jī)制。隨著感染進(jìn)一步加重需要兩者的共同作用。

很多COPD患者每年都會發(fā)生2-4次急性加重，平均每次加重會持續(xù)7-14天[3]。雖然目前對AECOPD的發(fā)病原因還不清楚，目前已知的與AECOPD發(fā)生有關(guān)主要是細(xì)菌感染、病毒感染、非典型病原體感染、環(huán)境刺激物吸入、藥物、氣道炎癥等。Miravitlles M認(rèn)為60%-80%是由感染所致，其中40%-60%患者痰中可以培養(yǎng)出細(xì)菌，最常見的是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌。Lieberman D等觀察了240例住院的AECOPD患者，發(fā)現(xiàn)其中175例（72.9%）為感染所致。Erkan l.al.對75名患者的痰細(xì)菌進(jìn)行定量培養(yǎng)，每隔3-4周收集兩次，并通過微量免疫熒光法測定肺炎衣原體抗體，通過間接熒光抗體法測定肺炎支原體抗體。43例有感染癥狀，常規(guī)痰培養(yǎng)35例分離出致病菌，13例血清學(xué)檢查有近期肺炎支原體感染。其中，4例僅存在肺炎支原體感染，8例有近期肺炎衣原體感染，其中4例僅有肺炎衣原體感染。Mygind LH等研究了病毒感染情況，200例住院患者痰或氣管吸引物采用PCR方法，發(fā)現(xiàn)病毒感染陽性率為12%。從上述的臨床實(shí)驗(yàn)可認(rèn)為，無論是細(xì)菌或是病毒感染，都是導(dǎo)致AECOPD的主要原因。因此，機(jī)體自身的抗感染免疫作用以及免疫功能的狀態(tài)越來越受到關(guān)注。

1.2 T淋巴細(xì)胞的亞群（CD4+、CD8+）與AECOPD的關(guān)系

通過觀察慢阻肺患者的氣道壁發(fā)現(xiàn)，其主要存在的炎癥細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞（以CD8+T淋巴細(xì)胞為主），并且CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與慢阻肺急性加重患者的FEVi%預(yù)計值呈負(fù)相關(guān)。慢阻肺急性加重患者CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致CD4+/CD8+比值下降，是造成CD4+/CD8+比例失衡的重要原因，從而導(dǎo)致患者的細(xì)胞免疫功能下降或紊亂。T淋巴細(xì)胞釋放的趨化因子與趨化因子受體結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，分泌彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等，破壞肺組織。導(dǎo)致COPD疾病發(fā)生的主要炎癥細(xì)胞是CD8+T淋巴細(xì)胞，它在繼發(fā)性血管重塑和肺動脈高壓中都起到了非常重要的作用。COPD患者免疫功能明顯下降，T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)平衡失衡，CD8+T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答增強(qiáng)，炎性細(xì)胞因子分泌增加。因此，對于COPD患者來說，T淋巴細(xì)胞水平?jīng)Q定疾病的嚴(yán)重程度，尤其是CD8+T淋巴細(xì)胞，這是COPD發(fā)病的關(guān)鍵。導(dǎo)致COPD患者CD4+T淋巴細(xì)胞減少，可能與CD8+T淋巴細(xì)胞增加有關(guān)，而COPD患者的主要炎癥反應(yīng)細(xì)胞可能是CD8+T淋巴細(xì)胞。在一些研究重表明，慢性阻塞性肺疾病患者中，炎癥因子與CD8+T淋巴細(xì)胞之間是屬于相互作用的，CD8+T淋巴細(xì)胞的增加有助于消除病原體，但當(dāng)數(shù)量過高時，會對身體造成損害。CD8+T淋巴細(xì)胞是導(dǎo)致慢阻肺患者氣道損傷的主要細(xì)胞，以下是對其誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)程序性死亡，從而達(dá)到損傷氣道的目的。慢阻肺患者氣道及肺實(shí)質(zhì)中CD8+T運(yùn)作機(jī)制的大致闡述：增強(qiáng)細(xì)胞毒活性或者表達(dá)高水平的穿孔素來達(dá)到損傷氣道的目的;淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，在肺氣腫的發(fā)展中起重要作用。特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的活化需MHC I類分子與共刺激分子的協(xié)同作用。在慢阻肺患者中共刺激因子配體表達(dá)下調(diào)。

2.降鈣素原在AECOPD 中的應(yīng)用

2.1降鈣素原

位于人體常染色體第11號染色體（11p15.4）上的Calc-1基因編碼生成了血清降鈣素原。Calc-1基因通過選擇性剪接生成相應(yīng)的RNA，即Calc-1 mRNA，轉(zhuǎn)錄后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并在其內(nèi)翻譯成降鈣素原前體。降鈣素原前體裂解生成相對分子質(zhì)量為13kd的PCT，但這需要在內(nèi)源多膚酶的作用。降鈣素原是一種無激素活性的降鈣素原。一般來說，PCT主要由甲狀腺髓樣細(xì)胞分泌，在健康人血中水平低于0.1N g/L，半衰期為20-24h，機(jī)體受到細(xì)菌感染時，血PCT濃度可在3-4h出現(xiàn)增高，這早于C反應(yīng)蛋白和血沉。

2.2血清PCT水平與AECOPD細(xì)菌感染的關(guān)系

在血清降鈣素原（PCT）的動態(tài)研究中，動態(tài)檢測PCT水平可以有效指導(dǎo)抗生素的使用，并且能夠縮短抗菌治療的療程。Daian Stolz等人將208名AECOPD患者隨機(jī)分為PCT指導(dǎo)治療組和抗菌治療標(biāo)準(zhǔn)。PCT指導(dǎo)治療組患者根據(jù)血清PCT水平?jīng)Q定是否使用抗生素（當(dāng)PCT血清<0.1至G/L時，認(rèn)為沒有細(xì)菌感染，不建議使用抗真菌藥物）;當(dāng)0.1μg/L≤血清PCT≤0.251μg/L時，認(rèn)為可能存在細(xì)菌感染，根據(jù)醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)決定是否使用抗菌藥物;當(dāng)血清PCT>0.25μg/L時，認(rèn)為存在細(xì)菌感染，主張使用抗菌藥物），標(biāo)準(zhǔn)治療組患者根據(jù)主治醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)決定是否使用抗菌藥物。

2.3PCT評估病情變化及判斷預(yù)后

PCT是一個具有高度靈敏性和特異性的生物標(biāo)志物，不僅能早期鑒別細(xì)菌和非細(xì)菌感染，且對疾病嚴(yán)重程度的評估及預(yù)后的預(yù)測有著重要作用Azevedo等人認(rèn)為PCT對膿毒癥患者死亡風(fēng)險具有早期預(yù)測價值。Boussekey N等研究證實(shí)：當(dāng)重癥CAP患者的PC'h2N時，其發(fā)生不良后果（如急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克）的概率明顯上升，病死率也明顯增高。

2.4 PCT對 AECOPD 的預(yù)后評價

血清降鈣素原水平對評價患者預(yù)后也有重要價值，L Burke等在研究中，顯示降鈣素原在正常人群血液中的濃度較低，但一旦當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)細(xì)菌感染時，其血清降鈣素原水平將顯著增加，但對于病毒及其他非細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)時，其血清值變化不明顯，從而說明細(xì)菌感染同血清降鈣素原水平變化有密切關(guān)系。Daubin C等在一項對入住ICU單元的39例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，31例患者需要應(yīng)用呼吸機(jī)，PCT小于0.1ng/ml的有14例患者，大于0.25ng/ml的有10例患者，在12例患者中發(fā)現(xiàn)有5種細(xì)菌及9種病毒感染，結(jié)果分析顯示當(dāng)PCT值<0.1ng/ml時，其細(xì)菌感染的可能性較低，且不建議應(yīng)用抗生素治療，同時在該項研究中指出高降鈣素原水平同患者的高死亡率有密切關(guān)系。

3.PCT及淋巴細(xì)胞亞群與呼吸衰竭的關(guān)系

3.1 PCT與AECOPD合并呼吸衰竭的關(guān)系

AECOPD患者發(fā)生后會迅速進(jìn)展為呼吸衰竭，它具有一定的死亡風(fēng)險。相關(guān)研究表明，感染和氣道炎癥反應(yīng)增加是引起AECOPD發(fā)生的重要因素。PCT是一種沒有激素活性的降鈣素原肽。它在生理條件下由C甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生，但是它在體內(nèi)的含量很低。PCT最重要的刺激因子是細(xì)菌內(nèi)毒素，所以它會隨著細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度而增加。因此，PCT可作為細(xì)菌性傳染病的鑒別診斷指標(biāo)和炎癥/敗血癥的血清學(xué)標(biāo)志物，并可用于療效評估。

3.2 T淋巴細(xì)胞亞群與呼吸衰竭的關(guān)系

N.V.Bogert指出，T淋巴細(xì)胞亞群的檢測受試驗(yàn)對象年齡、地區(qū)、性別的影響，呼吸衰弱患者的T淋巴細(xì)胞亞群中的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)會明顯低于對比組，CD4+/CD8+細(xì)胞比明顯低于對比組CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)的兩個組沒有明顯的區(qū)別，表明呼吸不全患者有免疫抑制狀況。梁穎的研究結(jié)果表明，呼吸不全患者的外周血CD3+和CD4+細(xì)胞數(shù)明顯減少，CD8+細(xì)胞數(shù)變高，CD4+/CD8+比減少，與正常的對照群的差顯著（P<0.01）。通過這些免疫抑制，呼吸不全的患者自身細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)顯示出抑制性的優(yōu)越性，產(chǎn)生各種程度的不發(fā)性免疫，免疫系統(tǒng)有效地識別細(xì)胞變得不能殺傷，生病發(fā)生，發(fā)展。劉秋平等研究表明，在治療呼吸不全患者后兩周內(nèi)，T細(xì)胞的亞群水平得到恢復(fù)，當(dāng)CD3+和CD4+細(xì)胞數(shù)明顯增加時，CD4+/CD8+的比值就會上升，防止呼吸不全的患者感染，糾正呼吸不全，改善營養(yǎng)狀況據(jù)說可以使免疫機(jī)能恢復(fù)到各種程度。劉建強(qiáng)等研究表明，呼吸不全的患者有可能存在明顯的細(xì)胞免疫異常，其輔助性CD4+細(xì)胞減少，抑制CD8+細(xì)胞增加。

4.PCT與T淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系

Mercado R等和Thomas Herrmann等通過動物實(shí)驗(yàn)研究細(xì)菌感染對T 淋巴細(xì)胞亞群的影響時發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群在感染的24h內(nèi)會擴(kuò)增并達(dá)到高峰，如果繼續(xù)感染的話，其數(shù)量會直線下降，48h后會低于正常值。而前文提到降鈣素原的濃度與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度存在著正相關(guān)關(guān)系，隨著感染逐漸被控制和病情的逐步緩解其濃度逐漸下降。因此，我們有理由認(rèn)為T淋巴細(xì)胞亞群與PCT是存在相關(guān)關(guān)系的。

5.總結(jié)與展望

綜上所述，目前國內(nèi)外有大量的研究證實(shí)了AECOPD患者、呼吸衰竭患者各自與T淋巴細(xì)胞及PCT的相關(guān)性，機(jī)體PCT及T淋巴細(xì)胞亞群可以作為AECOPD診治和療效評價的有效指標(biāo)，研究兩者變化特點(diǎn)對未來AECOPD的診治及預(yù)防具有深遠(yuǎn)意義。但目前AECOPD患者并發(fā)呼吸衰竭時的相關(guān)研究較少，未來可研究對AECOPD并發(fā)呼吸衰竭患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群及PCT進(jìn)行檢測，明確二者與患者病情嚴(yán)重程度與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床評估病情和預(yù)后提供參考，同時為臨床治療選擇提供理論依據(jù)。

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